1細胞レベルでの膵癌幹細胞の特性変化の細胞系譜的解析

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04922
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 関根 圭輔 横浜市立大学, 医学部, 助教 (00323569)
• 研究分担者: 武部 貴則 横浜市立大学, 先端医科学研究センター, 教授 (20612625) ; 谷口 英樹 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (70292555)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 膵癌

研究実績の概要

癌細胞社会を理解するためには、癌細胞のみならず間質に存在する間葉系細胞、血管内皮細胞など、癌を構成する様々な細胞の理解が必須である。膵癌は特に間質が豊富であり、豊富な間質が膵癌の治療抵抗性および予後と深く関わることが知られている。一方、近年、膵癌において間質のみを標的とした治療はむしろ膵癌を増悪させることが明らかとなってきている。そのため、単に間質を標的とするのではなく、膵癌細胞-間質相互作用を理解し、制御することが重要であると考えられる。
膵癌細胞-間質の相互作用の解析、膵癌の薬剤感受性の正確な評価のためには膵癌間質を再現可能な培養系の構築が必須である。我々はこれまでにヒト組織を構成する複数の細胞間の立体的な相互作用を再現することで機能臓器の創出技術を開発してきた。すなわち、ヒトiPS細胞由来肝内胚葉、血管内皮細胞、間葉系細胞を一定の条件で共培養することにより自律的な細胞凝集が生じ、肝臓原基(iPSC肝芽)が誘導されることを明らかにした（Takebe T, Sekine K et al, Nature, 2013)。そこでこの技術を立体的ながん組織の人為的な再構成に応用し、患者由来プライマリ膵癌細胞より間質を含むヒト膵癌組織（膵癌オルガノイド）を再構成することに成功した。膵癌オルガノイドのin vitroにおける薬剤感受性を評価したところ、癌細胞単独群に比べ、膵癌の治療薬であるゲムシタビンを含む複数の薬剤への感受性が大きく低下することが明らかとなった。膵癌オルガノイドを免疫不全マウスに移植すると、間質ならびに膵管構造を有した膵癌ゼノグラフトが形成され、in vivoにおいても薬剤感受性が大きく低下することが明らかとなった(Camp JG, Sekine K et al, Nature 2017）。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] University of Alberta(カナダ)
  • 国名: カナダ
  • 外国機関名: University of Alberta
• [国際共同研究] Max Planck Institute(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: Max Planck Institute
• [国際共同研究] 台湾大学(台灣)
  • 国名: その他の国・地域
  • 外国機関名: 台湾大学
• [雑誌論文] Massive and reproducible production of liver buds entirely from human pluripotent stem cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Sekine K, Kin T, Takebe T, Taniguchi H
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 23 ページ: 1620～1629
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.03.123
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Human iPSC-Derived Posterior Gut Progenitors Are Expandable and Capable of Forming Gut and Liver Organoids (2018)
  • 著者名/発表者名: Zhang Ran-Ran、Koido Masaru、Tadokoro Tomomi、Ouchi Rie、Matsuno Tatsuya、Ueno Yasuharu、Sekine Keisuke、Takebe Takanori、Taniguchi Hideki
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 10 ページ: 780～793
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2018.01.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multilineage communication regulates human liver bud development from pluripotency (2017)
  • 著者名/発表者名: Camp J. Gray、Sekine Keisuke、Gerber Tobias、Loeffler-Wirth Henry、Binder Hans、Gac Malgorzata、Kanton Sabina、Kageyama Jorge、Damm Georg、Seehofer Daniel、Belicova Lenka、Bickle Marc、Barsacchi Rico、Okuda Ryo、Yoshizawa Emi、Kimura Masaki、Ayabe Hiroaki、Taniguchi Hideki、Takebe Takanori、Treutlein Barbara
  • 雑誌名: Nature 巻: 546 ページ: 533～538
  • DOI: 10.1038/nature22796
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Massive and Reproducible Production of Liver Buds Entirely from Human Pluripotent Stem Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Takebe T, Sekine K, Kimura M, Yoshizawa E, Ayano S, Koido M, Funayama S, Nakanishi N, Hisai T, Kobayashi T, Kasai T, Kitada R, Mori A, Ayabe H, Ejiri Y, Amimoto N, Yamazaki Y, Ogawa S, Ishikawa M, Kiyota Y, Sato Y, Nozawa K, Okamoto S, Ueno Y, Taniguchi H
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 21 ページ: 2661～2670
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.11.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chitosan promotes cancer progression and stem cell properties in association with Wnt signaling in colon and hepatocellular carcinoma cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Chang Po-Hsiang、Sekine Keisuke、Chao Hsiao-Mei、Hsu Shan-hui、Chern Edward
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 ページ: 45751～45751
  • DOI: 10.1038/srep45751
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Liver Regeneration Using Cultured Liver Bud (2017)
  • 著者名/発表者名: Sekine Keisuke、Takebe Takanori、Taniguchi Hideki
  • 雑誌名: Methods Mol Biol. 巻: 1597 ページ: 207～216
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-6949-4_15
• [学会発表] ヒトiPSC肝芽の臨床応用に向けた安全性評価手法の確立 (2018)
  • 著者名/発表者名: 濱田 侑希、関根 圭輔、都築 周作、小林 達也、上野 康晴、武部 貴則、谷口 英樹
  • 学会等名: 第17回日本再生医療学会総会
• [学会発表] 腫瘍微小環境を模倣するヒト膵癌オルガノイドは薬剤耐性を示す (2017)
  • 著者名/発表者名: 関根 圭輔、奥田 諒、井上 達也、金子 千夏、碓井 彩華、上野 康晴、谷口 英樹
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 癌微小環境を模倣した患者由来ヒト膵がんオルガノイドの創出 (2017)
  • 著者名/発表者名: 奥田 諒、関根 圭輔、上野康晴 康晴、佐藤 準也、高橋 正希、井上 達也、金子 千夏、碓井 彩華、谷口 英樹 / 横浜市大・医・臓器再生医学
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 腫瘍微小環境を伴う膵癌オルガノイドは薬剤耐性を示す (2017)
  • 著者名/発表者名: 碓井 彩華、奥田 諒、関根 圭輔、上野 康晴、佐藤 準也、高橋 正希、井上 達也、金子 千夏、谷口 英樹
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 腫瘍微小環境を伴う膵癌オルガノイドはin vitroで治療抵抗性を示す (2017)
  • 著者名/発表者名: 金子 千夏 、奥田 諒、関根 圭輔、上野 康晴、佐藤 準也、高橋 正希、井上 達也、碓井 彩華、谷口 英樹
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 上野 康晴、奥田 諒、金子 千夏、碓井 彩華、関根 圭輔、谷口 英樹 (2017)
  • 著者名/発表者名: 微小環境を伴うヒト膵オルガノイドの再構成に基づく新規膵癌薬剤評価系の構築
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [図書] Organ Regeneration Based on Developmental Biology (2017)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Sekine, Takanori Takebe, Hideki Taniguchi
  • 総ページ数: 257(内223-235)
  • 出版者: Springer book
  • ISBN: 978-981-10-3766-5