| 研究課題/領域番号 |
15H04926
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
田邉 稔 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (50197513)
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| 研究分担者 |
工藤 篤 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 講師 (20376734)
落合 高徳 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (20447486)
田中 真二 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (30253420)
伴 大輔 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教 (40376736)
松村 聡 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (40463921)
藍原 有弘 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 非常勤講師 (90451939)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 肝細胞癌 / 膵癌 / 胆管癌 / 分子標的治療 / 合成致死性 |
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| 研究実績の概要 |
肝胆膵領域癌の予後不良性な細胞学的ポテンシャルを解明するため、手術摘出標本の遺伝子学的検索と臨床病理学的な因子との比較検討し、癌治療に応用可能な新規標的治療薬分子を探索している。当施設では2000年から620例の肝細胞癌、160例の膵臓癌、185例の胆道癌の切除標本を有している。治療標的として有望な分子に関してはそれぞれの手術標本を用いた発現解析、臨床病理学的因子との相関を解析し、標的分子としての臨床的有用性を探索している。さらに臨床応用を目的とし、新規分子標的阻害剤治療を開発することを本研究の目標としている。本年度はあらたに、肝細胞35例、膵臓癌20例、胆道癌20例の手術症例を採取した。
過去に我々はAurora kinaseが肝細胞癌の予後不良再発を示す肝細胞癌の独立した予後規定因子であることを報告している。さらにAurora kinase B特異的な阻害剤は前臨床試験レベルで肝細胞癌に対する有効性を示している。Aurora kinaseの細胞致死性を増強させる合成致死性の概念を利用した併用療法の開発を目指している。現在まで我々はBcl2阻害剤が、Aurora kinase B阻害剤の抗腫瘍効果を増強することを示し、同様に血管因子であるVEGFRを阻害することでAurora kinaseの作用が増強することを明らかにし、これらAurora kinase B阻害剤を基軸とした多剤併用療法の有用性を証明してきている。これら実験結果に基づいて、さらにいくつかの標的分子を同定しつつあり、さらなる機能解析を現在施行中である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
肝細胞癌、膵臓癌、胆道癌の切除標本からの標本採取、凍結標本作成、RNA抽出などの技術的方法は確立しており、今年度も同様に臨床病理学的なデータベースの蓄積とともに標本採取を継続する。癌標本からマイクロアレイなどハイスループットな網羅的遺伝子解析を用いて検出した有望な遺伝子が同定されつつあり、これら同定された遺伝子のClisper Cas9によるノックイン、ノックアウトなど新規遺伝子改変技術も取り入れて機能解析を行っている。また臨床的なin vivo実験を取り入れこれら同定された治療候補遺伝子の前臨床評価も行う。動物モデルとして、ヌードマウス、NOD/SCDIマウスなど免疫不全マウスを用いて肝同所モデルや、脾臓注入や尾静注など各種転移モデルを駆使して治療薬としての有用性を基礎実験レベルで確認している。本年度はARID2発現と肝細胞癌増殖とDNAダメージにおける関連性を示し、また肝細胞癌で使用されているソラフェニブ感受性マーカーとしてのTβ4の有用性を報告した。
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| 今後の研究の推進方策 |
手術切除標本の採取、各種データの蓄積管理は継続していく。検出された新規標的分子の培養細胞レベルでの機能解析はsiRNAやClisper Cas9を用いてノックアウトによる機能抑制解析を行う。さらには特異的阻害剤を用いて同様の実験を行い、またマウスを用いた実験により治療薬としての可能性を探求する。細胞増殖アッセイや遊走・浸潤能を評価する機能アッセイ、また細胞周期解析など詳細な実験手法を織り交ぜながら緻密な分子学的な解析手法をとりいれることで作用機序の解明を目標の一つとしている。今後は切除標本を用いた次世代シークエンサーやクリニカルシークエンスなど全ゲノムワイドな解析手法を取り入れることにより、治療感受性マーカーの樹立や新規抗がん剤感受性の評価も併せて行っていく。
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