グレリンによる手術侵襲軽減のメカニズムの解明と臨床応用へ向けた投与法の最適化

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04930
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 土岐 祐一郎 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20291445)
• 研究分担者: 瀧口 修司 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (00301268) ; 宮崎 安弘 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (00571390) ; 黒川 幸典 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (10470197) ; 山崎 誠 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (50444518) ; 高橋 剛 大阪大学, 医学部附属病院, その他 (50452389) ; 柳本 喜智 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪国際がんセンター(研究所), その他部局等, 消化器外科医長 (70645085) [辞退] ; 宮田 博志 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪国際がんセンター(研究所), その他部局等, 副部長 (80362713) ; 牧野 知紀 大阪大学, 医学部附属病院, その他 (80528620)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: グレリン / 抗炎症 / 手術侵襲 / 高齢者

研究実績の概要

1.　敗血症・過大侵襲モデルとして，LPS腹腔内投与マウスモデルの検討を行った．実際，マウスにLPSを腹腔内投与した時，投与後4時間で各臓器におけるIL-6mRNA，多くの臓器で発現上昇が確認され，肺や脾臓でも高かった．しかしながら，このモデルに対するグレリン投与では血中IL-6抑制には至らなかった．LPS投与モデルにおけるIL-6濃度は，ヒト－マウス換算において，われわれがヒトにおいてグレリン投与に関する研究を行った際のIL-6濃度よりも著しく高濃度であり，モデルとしてふさわしくない可能性が示唆された．そのため，再度侵襲学の観点から，PAMP/DAMPの概念に着目し，LPSモデルは前者であることから，DAMPモデル作成が適当であることが判明した．また，グレリン持続投与に関する研究として，すでに食道癌術後グレリン持続投与の臨床治験が開始され，このなかで時速投与における指摘濃度のValidationが行われる（プラセボ VS 0.25㎎/kg/H VS 0.50mg/kg/H）． PK/PD解析，炎症性マーカー測定についても問題なく検体集積がなされている．
2.　胃全摘症例におけるグレリン投与の検討については、高齢者胃癌患者を対象とし，グレリン持続投与期間5日間，間欠投与期間を5日間もうけるランダム化比較試験を開始した． 現在，2例の症例登録がなされており，今後も症例集積を重ねる．
3.　グレリン不活性化メカニズムの解明について、肝不全患者は健常人と比較し、有意に活性化グレリン値が高値であることを証明してきた。また，肝不全患者ではコリンエステラーゼ低値，高グレリン血症であるのに対し、逆に肥満患者（特に高度肥満患者）では，コリンエステラーゼ異常高値症例が存在することがわかり，グレリン濃度とコリンエステラーゼ値とのFeedback関係が判明した．グレリン代謝に関わる医薬品，漢方などの使用につながると思われる．

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Plasma ghrelin suppression as an early predictor for postoperative complications after pancreatoduodenectomy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sasaki K, Asaoka T, Eguchi H, Fukuda Y, Iwagami Y, Yamada D, Miyazaki Y, Noda T, Takahashi T, Gotoh K, Kawamoto K, Kurokawa Y, Kobayashi S, Takiguchi S, Mori M, Doki Y.
  • 雑誌名: Pancreatology. 巻: 18 ページ: 73,78
  • DOI: 10.1016/j.pan.2017.12.002.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 高齢者外科手術の成績向上を目指した合成グレリン製剤の有用性についての検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 瀧口 修司, 山下 公太郎, 柳本 喜智, 宮崎 安弘, 土岐 祐一郎
  • 雑誌名: 大和証券ヘルス財団研究業績集 巻: 40 ページ: 89,92
• [学会発表] 膵頭十二指腸切除術の合併症予測における血漿中グレリン値の有用性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐々木一樹，土岐祐一郎ほか
  • 学会等名: 日本消化器外科学会総会 72回
• [学会発表] 胸部食道癌手術周術期におけるグレリン投与による抗炎症効果が予後へ与える影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮崎安弘，土岐祐一郎ほか
  • 学会等名: 日本癌治療学会 55回
• [学会発表] 病的肥満症に対するLSG後リバウンド克服に向けて モデルマウスを用いたグレリン産生能変化の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 新野直樹，土岐祐一郎ほか
  • 学会等名: 日本外科学会 117回
• [学会発表] 穹窿部およびスリーブ状胃切除後残胃におけるグレリン発現状況と体重減少および術後リバウンドの関連 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮崎安弘，土岐祐一郎ほか
  • 学会等名: 日本外科代謝栄養学会学術集会 第54回
• [学会発表] 食道癌周術期におけるグレリン抗炎症効果の予後への影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮崎安弘，土岐祐一郎ほか
  • 学会等名: 第24回外科侵襲とサイトカイン研究会
• [産業財産権] METHOD FOR PREVENTING OR REDUCING POSTOPERATIVE PULMONARY COMPLICATIONS (2016)
  • 発明者名: Yuichiro Doki
  • 権利者名: Yuichiro Doki
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: G20150036(US)
  • 外国