血管新生阻害治療の盲点：大腸癌細胞の新たな環境適応機構とその制御法の開発

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04931
• 研究機関: 大阪府立大学
• 研究代表者: 近藤 茂忠 大阪府立大学, 総合リハビリテーションセン学研究科, 教授 (40304513)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: VEGF / VEGF受容体 / 悪性転換 / 浸潤 / VEGF分子標的薬

研究実績の概要

申請者はこれまで、がん細胞に発現する「VEGF/VEGF受容体システム」の本質的役割の解明を行ってきた。がん細胞に発現するVEGF-Rは、細胞外のVEGFリガンドの量をモニターしていること、VEGF分子標的薬によってモニターできなくなると、悪性形質化が促進する可能性を見出した。
本研究では、この悪性転換の分子機構を明らかにし、その制御法を開発することを目的とする。本年度は、VEGF/VEGF-R分子標的阻害薬によって誘導されるノンコーディングRNA（VEGF-ncRNA, VEGF-R1-ncRNA）を介したがん細胞の適応メカニズムの解明を行った。これらノンコーディングRNAの機能を解明するために、各長鎖ノンコーディングRNAの標的遺伝子をRNAプルダウン実験と遺伝子クローニングにより解析した結果、２つの腫瘍抑制遺伝子（xおよびy）を同定することに成功した。各長鎖ノンコーディングRNAによって腫瘍抑制遺伝子（xおよびy）の発現がRNAレベルで抑制され、その下流経路が特異的に抑制されていることを見出した。
また、VEGF/VEGF受容体システム破綻をがん細胞に感知させない方法の開発に取り組み、種々のフラボノイド類が、悪性転換に必要な長鎖ノンコーディングRNAの転写を抑制できることを見出した。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] VEGF pathway-targeting drugs induce evasive adaptation by activation of neuropilin-1/cMet in colon cancer cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: 1.Tomida C, Yamagishi N, Nagano H, Uchida T, Ohno A, Hirasaka K, Nikawa T, and Teshima-Kondo S.
  • 雑誌名: Int. J. Oncol. 巻: 52 ページ: 1350-1362
  • DOI: 10.3892/ijo.2018.4291.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Reactive oxygen species up-regulate expression of muscle atrophy-associated ubiquitin ligase Cbl-b in rat L6 skeletal muscle cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: 2.Uchida T, Sakashita Y, Kitahata K, Yamashita Y, Tomida C, Kimori Y, Komatsu A, Hirasaka K, Ohno A, Nakao R, Higashitani A, Higashibata A, Ishioka N, Shimazu T, Kobayashi T, Okumura Y, Choi I, Oarada M, Mills EM, Teshima-Kondo S., Takeda S,Tanaka E, Tanaka K, Sokabe M, Nikawa T.
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1152/ajpcell.00184.2017.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Regorafenib induces adaptive resistance of colorectal cancer cells via inhibition of vascular endothelial growth factor receptor. (2017)
  • 著者名/発表者名: 3.Tomida C, Nagano H, Yamagishi N, Uchida T, Ohno A, Hirasaka K, Nikawa T, and Teshima-Kondo S.
  • 雑誌名: J. Med. Invest. 巻: 64 ページ: 262-265
  • DOI: doi: 10.2152/jmi.64.262.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Antiangiogenic agent sunitinib induces epithelial to mesenchymal transition and accelerates motility of colorectal cancer cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: 4.Tomida C, Yamagishi N, Nagano H, Uchida T, Ohno A, Hirasaka K, Nikawa T, and Teshima-Kondo S.
  • 雑誌名: J. Med. Invest. 巻: 64 ページ: 250-254
  • DOI: 10.2152/jmi.64.250.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] VEGF受容体阻害薬のヒト大腸がん細胞に対する直接的影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 冨田知里、近藤茂忠
  • 学会等名: 第7６回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 坐骨神経切除による筋萎縮におけるホエイペプチドと大豆タンパク質の阻害効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 二宮みゆき、木森有希、髙木麻理奈、井田くるみ、岸本ひかる、高津絵梨香、石田祐子、加藤健、越智ありさ、内田貴之、真板綾子、安倍知紀、近藤茂忠、中尾玲子、平坂勝也、二川健
  • 学会等名: 第71回日本栄養・食糧学会大会
• [学会発表] 高病原性インフルエンザ感染に関わる宿主酵素MSPLと阻害ペプチドとの複合体構造 (2017)
  • 著者名/発表者名: 真板綾子、真板宣夫、奥村裕司、永野ひかる、有田恭平、平坂勝也、安倍知紀、近藤茂忠、二川健
  • 学会等名: 第71回日本栄養・食糧学会大会
• [学会発表] Mfn2ノックダウンの筋肉における影響の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 木森有希、二宮みゆき、相原知佳、坂下禎宏、内田貴之、安倍知紀、中尾玲子、真板綾子、近藤茂忠、二川健
  • 学会等名: 第71回日本栄養・食糧学会大会
• [学会発表] 廃用性筋萎縮を防ぐ高機能米の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 二宮みゆき、岸本ひかる、井田くるみ、越智ありさ、北畑香菜子、髙木麻理奈、真板綾子、近藤茂忠、安倍知紀、赤間一仁、二川健
  • 学会等名: 第50回日本栄養・食糧学会 中国・四国支部大会