肝線維化進展におけるマクロファージと肝星細胞間の糖鎖シグナルの分子機能解析

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04932
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 調 憲 群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (70264025)
• 研究分担者: 下田 慎治 九州大学, 大学病院, 准教授 (30279319) ; 成松 久 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 招聘研究員 (40129581) ; 久野 敦 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 上級主任研究員 (50302287) ; 前原 喜彦 九州大学, 医学研究院, 教授 (80165662) ; 吉住 朋晴 九州大学, 医学研究院, 准教授 (80363373) ; 池上 徹 九州大学, 大学病院, 助教 (80432938) ; 佐藤 隆 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 主任研究員 (90371046)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 肝線維化 / WFA-M2BP / galectin 3

研究実績の概要

われわれは、肝の新規線維化マーカーであるWFA-M2BPが肝星細胞が産生することを明らかにした。肝星細胞は産生するとただちに分泌していることも明らかになったWFA-M2BPをマクロファージに添加し培養すると、マクロファージにおけるgalectin 3の発現が誘導された。肝星細胞とマクロファージを共培養すると肝星細胞のαーSMAの発現が上昇したが、糖鎖と競合阻害作用のあるラクトースを添加すると発現の増強は阻害された。さらに肝星細胞のM2BP発現をsiRNAで抑制したところ、肝星細胞におけるα-SMAの発現は抑制された。このことから、肝星細胞とマクロファージの間に存在する肝星細胞の活性化メカニズムにWFA-M2BPが重要な役割を担っている可能性が明らかになった。
これらのIn Vitroの実験から、WFA-M2BPは肝星細胞が産生し、galectin 3を介したマクロファージやT細胞の間のメッセンジャーとしての役割を担っており、肝の線維化の亢進の分子機序の一端が明らかになったと考えている。われわれはgalectin 3阻害剤を用いることによって肝線維化の進展の阻止が可能ではないかと考えている。新規galectin 3阻害剤は化合物ライブラリーから、合成進展を繰り返し、galectin 3との結合性を約5000倍に高めた化合物を北海道大学薬学研究院の市川らより入手した　われわれは７つの候補薬剤からin vitroの研究にて最も効果の高い薬剤を選択した。現在、in vivo研究用に大量の生成を行っている。これらを用いて引き続き in vitro研究にて肝線維化進展の抑制を目指す実験を行う予定である。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Mac-2 binding protein glycan isomer (M2BPGi) is a new serum biomarker for assessing liver fibrosis: more than a biomarker of liver fibrosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shirabe K, Bekki Y, Gantumur D, Araki K, Ishii N, Kuno A, Narimatsu H, Mizokami M.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/jgh.13708.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatic stellate cells secreting WFA⁺ -M2BP: Its role in biological interactions with Kupffer cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Bekki Y, Yoshizumi T, Shimoda S, Itoh S, Harimoto N, Ikegami T, Kuno A, Narimatsu H, Shirabe K, Maehara Y.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 巻: 32 ページ: 1387-1393
  • DOI: 10.1111/jgh.13708.
  • 査読あり / オープンアクセス