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2015 年度 実績報告書

閉経女性における過食肥満の誘発,脂肪性肝炎の発症と肝発癌のリスク増大の病態解明

研究課題

研究課題/領域番号 15H04935
研究機関東京女子医科大学

研究代表者

山本 雅一  東京女子医科大学, 医学部, 教授 (60220498)

研究分担者 柳川 徹  筑波大学, 医学医療系, 准教授 (10312852)
橋本 悦子  東京女子医科大学, 医学部, 教授 (40130273)
有泉 俊一  東京女子医科大学, 医学部, 講師 (40277158)
徳重 克年  東京女子医科大学, 医学部, 教授 (60188729)
後藤 直宏  東京海洋大学, 食品生産科学科, 教授 (60323854)
磯辺 智範  筑波大学, 医学医療系, 准教授 (70383643)
蕨 栄治  筑波大学, 医学医療系, 講師 (70396612)
正田 純一  筑波大学, 医学医療系, 教授 (90241827)
研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2018-03-31
キーワード非アルコール性脂肪性肝疾患 / 性差 / エストラジオール / p62遺伝子欠損マウス
研究実績の概要

非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)は,明らかな飲酒歴がないが肝臓に脂肪が沈着し,進展した病態として炎症,線維化,発癌を伴う疾患である.NAFLDの罹患頻度には性差があり,これには女性ホルモンの作用低下が関係していると考えられている.本研究で用いたp62遺伝子欠損(p62-KO)マウスは,過食肥満やNAFLDなどのヒトメタボリック症候群に類似した表現型を呈する.p62-KOマウスの体重増加,摂餌量には性差があり,オスでは野生型(WT)マウスに比べ若齢時より体重と摂餌量が著明に増加するのに対し,メスでは25週齢以降の高齢時になってから体重増加が見られる.しかし,p62-KOマウスの表現型の性差に着目したNAFLDに関する解析は行われていない.本研究では,メスp62-KOマウスのNAFLD病態に着目し,NAFLDに対する女性ホルモンの抑制効果について検討することを目的とした.まず,25,35,50週齢時のメスp62-KOマウスにおける血中エストラジオール(E2)濃度を測定した.次に肝病理組織所見の性差について解析した.さらに,卵巣を摘出(OVX)したp62-KOマウスの肝病理組織所見,摂餌量,体重,血液生化学項目を測定した.また,インスリン感受性,耐糖能について評価した.メスp62-KOマウスにおける血中E2濃度は25週齢時に比べ,35週齢以降で有意に低下していた.また,オスマウスに比べ,メスp62-KOマウスでNAFLD進展が抑制されていた.p62-KO-OVX群では,25週齢で偽手術群に比べ体重が著明に増加し,肝脂肪化,炎症が進行していた.さらに,35週齢のp62-KO-OVX群ではインスリン抵抗性及び耐糖能異常が認められた.これらの結果より,p62-KOマウスにおけるNAFLD病態の発症はヒトと同様に性差があり,女性ホルモンにより抑制されることが強く示唆された.

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究の研究実績について,国内の学会に加えて国際学会(APASL2016)にても口演にて発表した.

今後の研究の推進方策

本年度において,p62-KOマウスにおけるNAFLD病態の発症はヒトと同様に性差があり,女性ホルモンにより抑制されることが強く示唆された.メスp62-KOマウスは閉経後の女性におけるNAFLD病態解明に有用なモデルであると考えられた.今後においては,エストラジオールの有するNAFLD病態の発症と進展における抑止効果の分子メカニズムを解明していく.

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2016 2015

すべて 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 1件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 2件)

  • [雑誌論文] Verification of WFA-sialylated MUC1 as a sensitive biliary biomarker for human biliary tract cancer.2016

    • 著者名/発表者名
      Yamaguchi T, Yokoyama Y, Ebata T, Matsuda A, Kuno A, Ikehara Y, Narimatsu H, Shoda J, Nagino M.
    • 雑誌名

      Anal Sug Oncol

      巻: 23 ページ: 671- 677

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Highly sensitive measurement of qualitative changes in glycosylation of mucin 1 for serodiagnosis of cholangiocarcinoma.2015

    • 著者名/発表者名
      Matsuda A, Kuno A, Nakagawa T, Ikegara Y, Irimura T, Yamamoto M, Nakanuma Y, Miyoshi E, Nakamori S, Nakanishi H, Viwatthanasittiphong C, Strivatanakul P, Miwa M, Shoda J, Narimatsu H.
    • 雑誌名

      Anal Chem

      巻: 87 ページ: 7274-81

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Total Volume of Moderate-Vigorous Physical Activity a Week is an Important Factor Improving the Pathophysiology of Obesity-Related Liver Disease.2015

    • 著者名/発表者名
      Oh S, Tanaka K, Chiaki K, Tsujimoto T, So R, Shida T, Shoda J
    • 雑誌名

      Hepatology

      巻: 61 ページ: 1205-15

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Whole exome sequencing reveals recurrent mutations in BRCA2 and FAT genes in acinar cell carcinomas of the pancreas.2015

    • 著者名/発表者名
      Furukawa T, Sakamoto H, Takeuchi S, Ameri M, Kuboki Y, Yamamoto T, Hatori T, Yamamoto M, Sugiyama M, Ohike N, Yamaguchi H, Shimizu M, Shibata N, Shimizu K, Shiratori K.
    • 雑誌名

      Sci Rep

      巻: 6 ページ: 8829

    • DOI

      10.1038/srep08829

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Reverse Trendelenburg position is a safer technique for lowering central venous pressure without decreasing blood pressure than clamping of the inferior vena cava below the liver.2015

    • 著者名/発表者名
      Yoneda G, Katagiri S, Yamamoto M.
    • 雑誌名

      J Hepatobiliary Pancreat Sci

      巻: 22 ページ: 483-6

    • DOI

      10.1002/jhbp.229

    • 査読あり
  • [学会発表] p62:Nrf2 double knockout mice develop steatohepatitis through the serum endotoxin overload2016

    • 著者名/発表者名
      Kentaro Akiyama, Eiji Warabi, Kosuke Okada, Syunnichi Ariizumi, Masakazu Yamamoto, Junnichi Shoda
    • 学会等名
      25th Conference of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver
    • 発表場所
      グランドプリンスホテル新高輪 東京品川
    • 年月日
      2016-02-23 – 2016-02-23
    • 国際学会
  • [学会発表] The effect of female hormones on NAFLD in p62 knockout mice2016

    • 著者名/発表者名
      Miho Ikeuchi, Eiji Warabi, Tsugumi Nagaoka, Syunichi Ariizumi, Masakazu Yamamoto, Junichi Shoda
    • 学会等名
      25th Conference of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver
    • 発表場所
      グランドプリンスホテル新高輪 東京品川
    • 年月日
      2016-02-23 – 2016-02-23
    • 国際学会
  • [学会発表] 雌性p62遺伝子欠損マウスの表現型の解析-女性ホルモンの過食肥満と肝脂肪化に及ぼす影響の検討2015

    • 著者名/発表者名
      池内美穂、蕨栄治、正田純一
    • 学会等名
      第19回日本肝臓学会大会
    • 発表場所
      グランドプリンスホテル新高輪 東京品川
    • 年月日
      2015-10-08 – 2015-10-09
  • [学会発表] 胆道癌取り扱い規約第6版 遠位胆管癌の評価2015

    • 著者名/発表者名
      樋口亮太, 谷澤武久, 山本雅一
    • 学会等名
      第51回日本胆道学会学術集会
    • 発表場所
      ホテル東日本宇都宮 栃木県宇都宮
    • 年月日
      2015-09-17 – 2015-09-18
  • [学会発表] 進行胆嚢癌に対する外科治療-単施設40年の症例における予後因子と切除適応の検討-2015

    • 著者名/発表者名
      樋口亮太, 谷澤武久, 植村修一郎, 岡野美々, 矢川陽介, 梶山英樹, 太田岳洋, 新井田達雄, 古川徹, 山本雅一
    • 学会等名
      第70回日本消化器外科学会総会
    • 発表場所
      アクトシティ浜松 静岡県浜松市
    • 年月日
      2015-07-15 – 2015-07-17

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公開日: 2017-01-06  

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