閉経女性における過食肥満の誘発，脂肪性肝炎の発症と肝発癌のリスク増大の病態解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04935
• 研究機関: 東京女子医科大学
• 研究代表者: 山本 雅一 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (60220498)
• 研究分担者: 橋本 悦子 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (40130273) ; 有泉 俊一 東京女子医科大学, 医学部, 准教授 (40277158) ; 徳重 克年 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (60188729) ; 正田 純一 筑波大学, 医学医療系, 教授 (90241827)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 非アルコール性脂肪性肝炎 / 性差 / 遺伝子改変マウス / 女性ホルモン / LPS

研究実績の概要

女性は閉経後に非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）の罹患率が増加する。これには女性ホルモンの分泌低下が関与するとされる。我々の作成したp62:Nrf2遺伝子二重欠損（DKO）マウスは、過食肥満とインスリン抵抗性を呈し、脂肪沈着，炎症，線維化を伴う肝病変を形成し、ヒトNASHに類似した表現型を呈する。DKOマウスにおけるNASHの表現型に関する性差を検討し、さらに女性ホルモンの効果について検討した。
DKOマウスの8、30、50週齢にて、体重、体組成、摂餌量、肝病理組織、肝炎症性サイトカイン、腸管透過性、血液生化学，血清レプチン濃度、血液・糞便中LPS量を測定した。
摂餌量、体重、内臓脂肪量：DKO♂マウスは若齢時から徐々に増加するのに対し、♀マウスは若齢時では野生型と同程度であり、30週齢以降に急激に増加した。レプチン濃度：8週齢時点ではDKO♀は♂と比較し有意に低値であったが、30週齢時点では♂と同程度になった。肝病理組織所見：8週齢では♂、♀ともに正常な組織像であった。30週齢のDKO♂マウスでは脂肪沈着、線維化が生じていたのに対し、♀マウスでは脂肪沈着は♂と比較し軽度であり、線維化は認められなかった。50週齢では♀においても大滴性の脂肪沈着を認めたが、炎症・線維化は♂と比較し軽度であった。肝機能検査：DKO♂では30週齢においてAST、ALPが高値であり、肝細胞障害の悪化が示唆された。腸管透過性：8週齢にて♂、♀ともに亢進しており、血清・糞便中LPS量も♂と♀で差は認めなかった。肝炎症性サイトカイン： TNFalpha、IL-1betaのmRNA発現量はDKO♂は8週齢で増加していた。♀は8週齢では野生型と同程度であり、30週齢以降に増加を認めた。
DKO♀マウスにおけるNASH肝病変は♂マウスと比較し軽度であった。この背景には女性ホルモンによる過食肥満の抑制、LPSによる肝炎症応答の抑制が重要であると考えられた。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Deletion of both p62 and Nrf2 spontaneously leads to development of nonalcoholic steatohepatitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akiyama K, Warabi E, Okada K, Yanagawa T, Ishii T, Kose K, Tokushige K, Ishige K, Mizokami Y, Yamagata K, Onozawa K, Ariizumi S, Yamamoto M, Shoda J
  • 雑誌名: Experimental Animals 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1538/expanim.17-0112
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Skeletal muscle mass to visceral fat area ratio is an important determinant affecting pathophysiology of NAFLD. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shida T, Akiyama K, Oh S, Sawai A, Isobe T, Okamoto Y, Ishige K, Mizokami Y, Yamagata K, Onizawa K, Tanaka H, Iijima H, Shoda J
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 53 ページ: 535-547
  • DOI: 10.1007/s00535-017-1377-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Risk estimation model for nonalcoholic fatty liver disease in the Japanese using multiple genetic markers. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi T, Shima T, Mizuno M, Mitsumoto Y, Umemura A, Kanbara Y, Tanaka S, Sumida Y, Yasui K, Takahashi M, Matsuo K, Itoh Y, Tokushige K, Hashimoto E, Kiyosawa K, Kawaguchi M, Itoh H, Uto H, Komorizono Y, Shirabe K, Takami S, Takamura T, Kawanaka M, Yamada R, Matsuda F, Okanoue T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 13 ページ: e0185490
  • DOI: 10.137/journal.pone.0185490
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Wisteria floribunda Agglutinin-Sialylated Mucin Core Polypeptide 1 is a Sensitive Biomarker for Biliary Tract Carcinoma and Intrahepatic Cholangiocarcinoma: A Multicenter Study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shoda J, Matsuda A, Shida T, Yamamoto M, Nagino M, Tsuyuguchi T, Yasaka T, Tazuma S, Uchiyama K, Unno M, Ohkohchi N, Nakanuma Y, Kuno A, Narimatsu H
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 52 ページ: 218-228
  • DOI: 10.1007/s00535-016-1230-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exercise training enhances in vivo clearance of endotoxin and attenuates inflammatory responses by potentiating Kupffer cell phagocytosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Komine S, Akiyama K, Warabi E, Oh S, Kuga K, Ishige K, Togashi S, Yanagawa T, Shoda J
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 ページ: 11977
  • DOI: 10.1038/s41598-017-12358-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elevated levels of mRNAs encoding dihydropyrimidine dehydrogenase and thymidylate synthase are associated with improved survival of patients with hepatocellular carcinoma treated with S-1. (2017)
  • 著者名/発表者名: OKANO Y, KURAMOCHI H, NAKAJIMA G, KATAGIRI S, YAMAMOTO M
  • 雑誌名: Oncol lett 巻: 14 ページ: 930-936
  • DOI: 10.3892/ol.2017.6241
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Update of Gallstones (2017)
  • 著者名/発表者名: Junichi Shoda
  • 学会等名: 6th A-PHPBA
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] p62:Nrf2遺伝子二重欠損（DKO）♀マウスは♂と比較して非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）の肝病変は軽度である (2017)
  • 著者名/発表者名: 長岡亜実 秋山健太郎 蕨栄治 正田純一
  • 学会等名: 第21回日本肝臓学会大会
• [学会発表] 継続的運動はDHEA産生増加を介して，Kupffer細胞（KC）貪食能の向上によるLPSに対する生体クリアランス増大と炎症応答の低下を誘導する (2017)
  • 著者名/発表者名: 小峰昇一，秋山健太郎，蕨栄治，正田純一
  • 学会等名: 第21回日本肝臓学会大会
• [学会発表] NASH自然発症マウスにおける腸内細菌叢と腸管上皮バリア機能の異常 (2017)
  • 著者名/発表者名: 秋山健太郎，蕨栄治，正田純一
  • 学会等名: 第21回日本肝臓学会大会
• [学会発表] 糖尿病関連肝細胞癌の切除成績は良好である (2017)
  • 著者名/発表者名: 有泉俊一, 梁 静, 小寺由人, 大森亜紀子, 山下信吾, 根本 慧, 高橋 豊, 片桐 聡, 江川裕人, 山本雅一
  • 学会等名: 第15回日本消化器外科学会大会
• [学会発表] 混合型肝癌と細胞肝細胞癌はそれぞれが原発性肝癌である (2017)
  • 著者名/発表者名: 有泉俊一, 小寺由人, 山下信吾, 大森亜紀子, 加藤孝章, 根本 慧, 片桐 聡, 江川裕人, 中野雅行, 山本雅一
  • 学会等名: 第22回日本外科病理学会学術集会
• [学会発表] 当院におけるアルコール性及び非アルコール性脂肪性肝疾患に対する肝移植後経過の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐悠一, 小木曽智美, 小林睦季, 児玉和久, 谷合麻紀子, 鳥居信之, 橋本悦子, 江川裕人, 山本雅一
  • 学会等名: 第103回日本消化器病学会学術集会
• [図書] 性差による臨床像の差違 ― 胆石症 (2018)
  • 著者名/発表者名: 正田純一
  • 総ページ数: -
  • 出版者: 医学図書出版
• [図書] 胆石の形成機序 膵・胆道疾患診療の最前線 (2018)
  • 著者名/発表者名: 正田純一
  • 総ページ数: 335
  • 出版者: 中山書店
• [図書] 消化器外科 起死回生の一手 Ⅱ.下部消化管 直腸癌手術：吻合のトラブルシューティング (2017)
  • 著者名/発表者名: 板橋道朗, 小川真平, 山本雅一
  • 総ページ数: 344
  • 出版者: メジカルビュー社
• [図書] 消化器外科 起死回生の一手 Ⅲ.肝・胆・膵／肝切除術 グリソン鞘一括処理時の出血 (2017)
  • 著者名/発表者名: 有泉俊一, 山本雅一
  • 総ページ数: 344
  • 出版者: メジカルビュー社