| 研究課題/領域番号 |
15H04943
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
新谷 康 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (90572983)
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| 研究分担者 |
南 正人 大阪大学, 医学部附属病院, 准教授 (10240847)
川村 知裕 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (30528675) [辞退]
奥村 明之進 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (40252647)
舟木 壮一郎 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (50464251)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | 癌周囲微小環境 / 上皮間葉移行 / 癌幹細胞 / IL-6 / TGF-β |
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| 研究実績の概要 |
癌細胞とその微小環境との関わりを標的とした癌治療の開発を目的とした研究を進めてきた。なかでも、上皮細胞が極性を失って運動性が亢進し間葉系の形質を獲得する上皮間葉転換EMTに注目し、これまでに、肺癌細胞株を用いて、TGF-βなどの成長因子やコラーゲンなどの細胞外基質によってEMTが誘導されることを示した。EMTによって、癌細胞は浸潤・転移能を獲得し、さらに抗癌剤や分子標的薬への耐性化を含む癌幹細胞様形質を獲得することを報告した。癌周囲微小環境の中でも、癌間質線維芽細胞CAFが癌細胞のEMT誘導に重要な役割を担っており、その相互作用にはTGF-β-IL-6シグナルが関与していた。肺癌細胞株を長期に放射線、抗癌剤や分子標的薬に暴露すると、癌細胞からのTGF-β産生が増加し、共培養によって線維芽細胞が活性化し細胞外基質やIL-6産生が増加した。上記相互作用を制御するために、抗線維化薬（pirfenidone）や糖尿病薬（Metoformin）によるTGF-βなどの増殖因子抑制作用・抗酸化作用などの複合的な機序に注目して、癌微小環境への影響や抗癌作用について解析を行った。いずれの薬剤も、CAFから分泌されるIL-6を抑制することで、肺癌細胞におけるEMTを抑制し、抗腫瘍効果を発揮し、また動物モデルにおいても腫瘍増生抑制、さらには抗癌剤との相乗効果を認めた。また、癌周囲微小環境内で、がん細胞特異的に発現するポドカリキシン（PODXL）発現により、EMTシグナルが制御されれることを発見した。CAFをはじめとする癌周囲微小環境を対象とした癌治療は耐性化しにくいと考えられ、EMTシグナルを中心としたParacrine loopを断ち切ることで腫瘍をdormancyの状態に維持するといった新しい癌治療につながる可能性がある。
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| 現在までの達成度 (段落) |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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