筋収縮機能を回復するミトコンドリア・リハビリテーション学

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04960
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 二川 健 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学系), 教授 (20263824)
• 研究分担者: 曽我部 正博 名古屋大学, 医学系研究科, 特任教授 (10093428) ; 鈴木 穣 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 教授 (40323646) ; 宮本 賢一 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学系), 教授 (70174208)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 筋萎縮 / ミトコンドリア / 酸化ストレス / 転写因子Egr / ユビキチンリガーゼCbl-b

研究実績の概要

「寝たきり」は、高齢者のQOLを低下させるだけで無く、介護者への過大な負担、社会保障費の急激な増大をもたらしている。この寝たきりの原因は、筋肉の萎縮・拘縮である。我々は、JAXA（宇宙航空研究開発機構）と共同で、筋肉の萎縮・拘縮を防ぐには、メカノセンサーであるミトコンドリアの機能回復が必須である。昨年度に引き続き、本研究では、無重力や寝たきりなどUnloadingによる筋萎縮や筋拘縮のメカニズムを解明し、ミトコンドリアの機能回復を可能とする機能性食材の摂取と併用する新規リハビリテーション法の有効性を実証した。
具体的には、以下のことを明らかにした。
１．「無重力や模擬無重力による筋細胞内酸化ストレスの誘導」：Myolab宇宙実験においてL6細胞を宇宙に打ち上げ、メタボローム解析を行ったところ、酸化ストレスの蓄積が示唆された。そこで、地上での模擬微小重力モデルの一つである3D-Clinorotationを用いて酸化ストレスの測定を行うと、3D-Clinorotation 開始後0.5時間という早い段階から酸化ストレス産生が増大していることが分かった。さらに、その酸化ストレスはSuper oxide anionであることを同定した。
２．「酸化ストレスによるユビキチンリガーゼCbl-bの発現」：我々は、廃用性筋萎縮に関与する酸化ストレスを介した二つの経路を見出した。その一つ目は、筋質量を減少させる、転写調節因子Egr1/2を介したCbl-bの発現上昇経路である。我々は、Cbl-bの上流因子を調べるために、ルシフェラーゼアッセイを用いて、酸化ストレスによるヒトCbl-b遺伝子のプロモーター領域を解析したところ、上流-111 bp～-60 bpで酸化ストレス応答性のルシフェラーゼ活性の上昇がみられた。上流配列の候補タンパク質を用いたスーパーシフトアッセイから、Cbl-bの発現は酸化ストレス誘導性のEgr1/2であることが示された。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] VEGF pathway-targeting drugs induce evasive adaptation by activation of neuropilin-1/cMet in colon cancer cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomida Chisato、Yamagishi Naoko、Nagano Hikaru、Uchida Takayuki、Ohno Ayako、Hirasaka Katsuya、Nikawa Takeshi、Teshima-Kondo Shigetada
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 52 ページ: 1350～1362
  • DOI: 10.3892/ijo.2018.4291
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct Gene Expression Profile Distinguishes Increased Metabolic Activity in Spontaneously Hyperactive Rats While Sedentary from That Induced by Exercise (2018)
  • 著者名/発表者名: Abe Manami、Matsuo Yuki、Harada-Sukeno Akiko、Uchida Takayuki、Kitahata Kanako、Tomida Chisato、Hirasaka Katsuya、Teshima-Kondo Shigetada、Harada Nagakatsu、Nakaya Yutaka、Sakaue Hiroshi、Nakao Reiko、Nikawa Takeshi
  • 雑誌名: Advances in Biological Chemistry 巻: 08 ページ: 1～14
  • DOI: 10.4236/abc.2018.81001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reactive oxygen species up-regulate expression of muscle atrophy-associated ubiquitin ligase Cbl-b in rat L6 skeletal muscle cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Uchida T, Sakashita Y, Kitahata K, Yamashita Y, Tomida C, Kimori Y, Komatsu A, Hirasaka K, Ohno A, Nakao R, Higashitani A, Higashibata A, Ishioka N, Shimazu T, Kobayashi T, Okumura Y, Choi I, Oarada M, Mills EM, Teshima-Kondo S, Takeda S, Tanaka E, Tanaka K, Sokabe M, Nikawa T.
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1152/ajpcell.00184
  • 査読あり
• [雑誌論文] Co-Administration of Myostatin-Targeting siRNA and ActRIIB-Fc Fusion Protein Increases Masseter Muscle Mass and Fiber Size (2017)
  • 著者名/発表者名: BAYARSAIKHAN Od、KAWAI Nobuhiko、MORI Hiroyo、KINOUCHI Nao、NIKAWA Takeshi、TANAKA Eiji
  • 雑誌名: Journal of Nutritional Science and Vitaminology 巻: 63 ページ: 244～248
  • DOI: 10.3177/jnsv.63.244
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Update on recent progress in vitamin D research. Vitamin D and muscle tissues (2017)
  • 著者名/発表者名: Kaneko I, Miyamoto KI, Nikawa T
  • 雑誌名: Clin Calcium 巻: 27 ページ: 1571～1578
  • DOI: CliCa171115711578
• [雑誌論文] Regorafenib induces adaptive resistance of colorectal cancer cells via inhibition of vascular endothelial growth factor receptor (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomida Chisato、Nagano Hikaru、Yamagishi Naoko、Uchida Takayuki、Ohno Ayako、Hirasaka Katsuya、Nikawa Takeshi、Teshima-Kondo Shigetada
  • 雑誌名: The Journal of Medical Investigation 巻: 64 ページ: 262～265
  • DOI: 10.2152/jmi.64.262
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antiangiogenic agent sunitinib induces epithelial to mesenchymal transition and accelerates motility of colorectal cancer cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomida Chisato、Yamagishi Naoko、Nagano Hikaru、Uchida Takayuki、Ohno Ayako、Hirasaka Katsuya、Nikawa Takeshi、Teshima-Kondo Shigetada
  • 雑誌名: The Journal of Medical Investigation 巻: 64 ページ: 250～254
  • DOI: 10.2152/jmi.64.250
  • 査読あり
• [学会発表] Molecular mechanism and nutritional approach for unloading-mediated muscle atrophy (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Nikawa, Takayuki Uchida, Ayako Miata (Ohno), Reiko Nakao
  • 学会等名: 2018 International Conference on Functional Food for improving Sarcopenia, Cachexia and Frailty
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Unloading induces reactive oxygen species associated signal transduction toward atrophy in skeletal muscle cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Nikawa
  • 学会等名: 3rd Internation Symposium on Mechanobiology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 無重力ストレスに対する初期応答酵素（アコニターゼ）の筋萎縮における役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 二川健
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会第40回日本分子生物学会年会、第90回日本生化学会大会
• [学会発表] Molecular mechanism of microgravity-induced muscle atrophy (2017)
  • 著者名/発表者名: 二川健
  • 学会等名: 第65回国際歯科研究学会日本部会総会・学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Unloading induces reactive oxygen species associated signal transduction toward atrophy in skeletal muscle cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Nikawa
  • 学会等名: 14th Japan-Korea Joint Seminar on Space Environment Utilization Research
  • 国際学会
• [学会発表] 無重力ストレスによる筋萎縮における酸化ストレスの重要性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 内田貴之、真板綾子、中尾玲子、小林剛、東谷篤志、石原直忠、武田伸一、曽我部正博、二川健
  • 学会等名: 日本筋学会第3回学術集会
• [学会発表] 無重力による酸化ストレス産生を介した筋細胞内シグナル・トランスダクション (2017)
  • 著者名/発表者名: 内田貴之、木森有希、二宮みゆき、坂下禎宏、安倍知紀、真板綾子、中尾玲子、平坂勝也、東谷篤志、小林剛、曽我部正博、武田伸一、二川健
  • 学会等名: 第71回日本栄養・食糧学会大会