性ホルモンと低酸素応答性分子による骨恒常性制御

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04963
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 宮本 健史 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任准教授 (70383768)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 骨粗鬆症

研究実績の概要

骨粗鬆症は閉経や加齢、炎症性疾患あるいは代謝性疾患への罹患、ステロイド等の薬剤投与、遺伝、喫煙やアルコール摂取などの生活習慣、など、多種多様な因子により発症が誘導される。骨粗鬆症中でも、閉経や加齢で発症する原発性骨粗鬆症は、性ホルモンの欠乏が大きく影響していることが考えられる。申請者は両側卵巣摘出ovariectomy (OVX)によるエストロゲン欠乏から骨粗鬆症を発症する閉経後骨粗鬆症モデルマウスを用いて、OVXによるエストロゲン欠乏により骨吸収に必須の細胞である破骨細胞内において低酸応答性の代表的な転写因子であるhypoxia inducible factor 1 alpha (HIF1α)がタンパク質レベルで蓄積することを見出した（Proc Natl Acad Sci U S A. 2013）。破骨細胞特異的HIF1α欠損マウスあるいは野生型マウスへのHIF1α阻害薬の投与によっては、OVXによる骨量減少がキャンセルできることを明らかにした。これらの先行知見を受けて、本研究課題では性ホルモンの欠乏は、女性だけではなく男性においても骨粗鬆症の発症の原因となること、男性骨粗鬆症モデルである両側精巣切除モデルorchidectomy (ORX)では、OVXの時と同様に破骨細胞内にHIF1αのタンパク質レベルでの蓄積を認め、HIF1αの阻害剤によりORXによる骨量減少を完全にブロックできることを見出し報告した（Biochem Biophys Res Commun. 2016）。また、HIF1αの抑制が可能な薬剤を複数同定し、ORXによる骨量減少が、これらHIF1αの抑制効果を持つ薬剤の投与により完全にブロックできることを見出し報告することができた（Biochem Biophys Res Commun. 2017）。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Genome-wide Association Study of Idiopathic Osteonecrosis of the Femoral Head. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Y et al.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 ページ: 15035
  • DOI: 10.1038/s41598-017-14778-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The effect of switching from teriparatide to anti-RANKL antibody on cancellous and cortical bone in ovariectomized mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Omiya T, Hirose J, Hasegawa T, Amizuka N, Omata Y, Izawa N, Yasuda H, Kadono Y, Matsumoto M, Nakamura M, Miyamoto T, Tanaka S.
  • 雑誌名: Bone 巻: 107 ページ: 18-26
  • DOI: 10.1016/j.bone.2017.10.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stat3 as a potential therapeutic target for rheumatoid arthritis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Oike T, Sato Y, Kobayashi T, Miyamoto K, Nakamura S, Kaneko Y, Kobayashi S, Harato K, Saya H, Matsumoto M, Nakamura M, Niki Y, Miyamoto T.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8 ページ: 10965
  • DOI: 10.1038/s41598-017-11233-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enpp1 is an anti-aging factor that regulates Klotho under phosphate overload conditions. (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe R, Fujita N, Sato Y, Kobayashi T, Morita M, Oike T, Miyamoto K, Kuro-O M, Michigami T, Fukumoto S, Tsuji T, Toyama Y, Nakamura M, Matsumoto M, Miyamoto T.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 ページ: 7786
  • DOI: 10.1038/s41598-017-07341-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Negative feedback loop of bone resorption by NFATc1-dependent induction of Cadm1. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamura S, Koyama T, Izawa N, Nomura S, Fujita T, Omata Y, Minami T, Matsumoto M, Nakamura M, Fujita-Jimbo E, Momoi T, Miyamoto T, Aburatani H, Tanaka S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 ページ: e0175632
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0175632. eCollection 2017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elevation of pro-inflammatory cytokine levels following anti-resorptive drug treatment is required for osteonecrosis development in infectious osteomyelitis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Morita M, Iwasaki R, Sato Y, Kobayashi T, Watanabe R, Oike T, Nakamura S, Keneko Y, Miyamoto K, Ishihara K, Iwakura Y, Ishii K, Matsumoto M, Nakamura M, Kawana H, Nakagawa T, Miyamoto T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 ページ: 46322
  • DOI: 10.1038/srep46322
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 破骨細胞の分化と免疫機能 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮本健史
  • 学会等名: 第３５回日本骨代謝学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 骨粗鬆症の基礎と臨床 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮本健史
  • 学会等名: 第４８回日本口腔外科学会教育研修会・口腔四学会合同研修会
  • 招待講演
• [学会発表] 出産による骨代謝状態の変化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮本健史，中村雅也，松本守雄
  • 学会等名: 第９０回日本整形外科学会学術総会