「希少癌」骨軟部腫瘍の迅速な新規治療法の開発

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04964
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 末原 義之 順天堂大学, 医学部, 准教授 (70509405)
• 研究分担者: 小林 英介 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医長 (40365292) ; 北野 滋久 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医員 (60402682) ; 齋藤 剛 順天堂大学, 医学部, 准教授 (80439736)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 骨軟部腫瘍 / プロテオミクス / タンパク質発現解析 / 小胞体ストレス / 免疫応答 / 遺伝子変異 / 融合遺伝子

研究実績の概要

本研究は、難治性かつ希少がんである骨軟部腫瘍の生命予後の改善を目的として、腫瘍発生・悪性化・ 治療抵抗の原因因子を特定し、個別化医療や治療標的の開発を進めた。特徴として、下記３つの探索を実施し、TK阻害剤の適応拡大による新規分子標的治療法開発を進めた。以上を進め、早期骨軟部腫瘍の予後改善に向けた臨床医学の基盤構築を進めた。
(1)組織型特 異的融合遺伝子のタンパク質発現プロファイリングによる腫瘍発生・悪性化の鍵因子の解明：前年度に引き続き、手術検体及び組織型特異的融合遺伝子の発現解析データベースを構築し、ネットワーク解析及び阻害剤効果を含めた機能解析を進め、腫瘍の悪性化・抵抗性因子を明らかにした。特にユーング肉腫のXBP1タンパク質（小胞体ストレス）、横紋筋肉腫のPP2A（セリンスレオニン）が予後因子及び治療標的になることを同定した。
(2)骨軟部腫瘍検体を用いた免疫応 答解析による免疫担当細胞プロファイリングならびに免疫応答の側面より発癌・悪性化・抵抗性の因子の同定：前年度に引き続き、骨軟部腫瘍検体に対して免疫応答解析を行い、免疫担当細胞のプロファイリングを構築し、腫瘍の悪性化・抵抗性因子を明らかにした。同定された免疫担当細胞について発現検証を行いデータベース化を行った。
(3)阻害剤(特にチ ロシンキナーゼ)が奏効するチロシンキナーゼ遺伝子変異の探索：前年度に引き続き、骨軟部腫瘍の遺伝子変異プロファイリングを進め、その同定されたTK遺伝子変異に対して、阻害剤奏効性を含めた機能解析及びその発見に基づいた臨床応用(臨床試験)を前年度 に引き続き進めた。特にNTRK、ROS1の新規融合遺伝子を軟部肉腫に同定しプレシジョンメディシンに基づいた新規治療法開発、承認薬TK阻害剤(pazopanib)の著効因子の同定にて個別化医療促進に成功した。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Memorial Sloan Kettering Cancer Center/Department of Pathology/Marc Ladanyi(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Memorial Sloan Kettering Cancer Center/Department of Pathology/Marc Ladanyi
  • 他の機関数: 1
• [雑誌論文] Comprehensive assay for the molecular profiling of cancer by using DNA and RNA hybridization capture-based target enrichment from formalin- fixed paraffin-embedded specimens. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kohsaka S, Suehara Y, Mano H et al.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 ページ: 1464-1479
  • DOI: 10.1111/cas.13968.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multicenter experience with large panel next generation sequencing in patients with advanced solid cancers in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Kato S, Hayashi T, Suehara Y, Hananoue H, Yamanaka S, Ichikawa Y, Higurashi T, Ohashi K, Yamaguchi S, Nozaki Y, Terao Y, Saito T, Yao T, Nakajima A, Syed A, Zehir A, Ladanyi M, Kato S.
  • 雑誌名: Japanese Journal of Clinical Oncology 巻: 49 ページ: 174-182
  • DOI: 10.1093/jjco/hyy173.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Squamous cell carcinoma arising from chronic osteomyelitis massively expanding into the medullary cavity: A case report. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurihara T, Suehara Y, Akaike K, Hayashi T, Okubo T, Kim Y, Takagi T, Kaneko K, Yao T, Saito T.
  • 雑誌名: Human Pathology Case reports 巻: 16 ページ: 100289
  • DOI: https://doi.org/10.1016/j.ehpc.2019.01.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fibrocartilaginous mesenchymoma of the tibia with predominant microcystic features: A case report and literature review (2019)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Motoi T, Suehara Y, Takagi T, Okubo T, Kurihara T, Hayashi T, Kudo T, Maruyama Y, Kaneko K, YaoT.
  • 雑誌名: Human Pathology Case reports 巻: 16 ページ: 100288
  • DOI: https://doi.org/10.1016/j.ehpc.2019.01.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Proteomic signatures corresponding to the SS18/SSX fusion gene. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishii M, Suehara Y, Kohsaka S, Tanabe Y, Hayashi T, Kazuno S, Tanabe Y, Akaike K, Mukaihara K, Kim Y, Okubo T, Takamochi K, Takahashi F, Kaneko K, Saito T.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 ページ: 37509-37519
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26493
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PPP2R1A regulated by PAX3/FOXO3 fusion contributes to the acquisition of aggressive behavior in PAX3/FOXO1-positive alveolar rhabdomyosarcoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akaike K, Suehara Y, Kohsaka S, Hayashi T, Tanabe Y, Kazuno S, Mukaihara K, Ishii M, Kurihara T, Youngji K, Okubo T, Hayashi Y, Takamochi K, Takahashi F, Kaneko K, Ladanyi M, Saito T.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 ページ: 25206-25215
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25392
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A comprehensive clinicopathological analysis of gastric adenocarcinoma with enteroblastic differentiation using next generation sequencing with emphasis on the distinction from socalled hepatoid adenocarcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akazawa Y, Saito T, Hayashi T, Yanai Y, Tsuyama S, Akaike K,Suehara Y, Takahashi F, Takamochi K, Murakami T, Watanabe S, Yao T.
  • 雑誌名: Human Pathology 巻: 78 ページ: 79-88
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2018.04.022.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] KCTD12 may be negatively regulated by KIT in gastrointestinal stromal tumors. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suehara Y, Akaike K, Mukaihara K, Kurisaki-Arakawa A, Kubota D, Okubo T, Mitomi H, Mitani K, Takahashi M, Toda-Ishii M, Taguchi T, Takagi T, Kaneko K, Yao T, Saito T.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 ページ: 27016-27026
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25469
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IRE1α-XBP1 inhibitors exerted anti-tumor activities in Ewing's sarcomas. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanabe Y, Suehara Y, Kohsaka S, Hayashi T, Akaike K, Mukaihara K, Kurihara T, Kim Y, Okubo T, Ishii M, Kazuno S, Kaneko K, Saito T.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 ページ: 14428-14443
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24467.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Clinicopathological characteristics of lung adenocarcinoma with EGFR compound mutations. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Kohsaka S, Takamochi K, Takahashi F, Suehara Y, SaitoT, Suzuki K, Mano H, Yao T.
  • 学会等名: USCAP, the 2019 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Metabolic fluctuations in adriamycin-resistant osteosarcomas using metabolomic approaches (2019)
  • 著者名/発表者名: Sasa K, Suehara Y, Akaike K, Hayashi T, Taka H, Youngji K, Okubo T, Kaneko K, Saito T.
  • 学会等名: the 65th Annual Meeting of the Orthopaedic Research Society
  • 国際学会
• [学会発表] IRE1α-XBP1 Inhibitor exerts antiyumor activity in osteosarcoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurihara T, Suehara Y, Hayashi T, Akaike K, Okubo T, Kim Y, Kaneko K, Saito T.
  • 学会等名: the 65th Annual Meeting of the Orthopaedic Research Society
  • 国際学会
• [学会発表] Comprehensive mRNA-based screen for tyrosine kinase fusions and a de novo alternative transcription initiation site in soft tissue sarcomas. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suehara Y, Kohsaka S, Kurisaki A, Akaike K, Hayashi T, Mogushi K, Okubo T, Kim Y, Sato S, Kobayashi E, Kaneko K, Mano H, Saito T.
  • 学会等名: European Society For Medical Oncology ASIA
  • 国際学会
• [学会発表] IRE1α-XBP1 Inhibitor exerts antiyumor activity in osteosarcoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kurihara T, Suehara Y, Hayashi T, Akaike K, Okubo T, Kim Y, Kaneko K, Saito T.
  • 学会等名: Connective Tissue Oncology Society, 23th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Expanded access of larotrectenib to manage pediatric TRK fusion sarcomas. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suehara Y, Trahair T, Kirby M, Saito S, Capra M, Ghosh T, Henry D, Ku NC, Cox MC, Kato S, Ziegler DS.
  • 学会等名: 50th Congress of International Society of Paediatric Oncology,
  • 国際学会