| 研究課題/領域番号 |
15H04970
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| 研究機関 | 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究 |
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研究代表者 |
佐藤 泰司 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究, 薬理学, 准教授 (10505267)
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| 研究分担者 |
後藤 典子 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (10251448)
福田 敦夫 浜松医科大学, 医学部, 教授 (50254272)
遠藤 昌吾 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究部長 (60192514)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | 全身麻酔薬 / 吸入麻酔薬 / ERK / 臨界期 / 自閉症 / ノックアウトマウス / 神経回路 / 発達 |
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| 研究実績の概要 |
近年の動物実験の結果、現在臨床で広く用いられている全身麻酔薬が発達期の脳に対して悪影響を及ぼす可能性が解ってきた。しかしながら、その病態メカニズムは不明な部分が多く、臨床麻酔の安全性の観点からも早期の解明が必要である。我々はこのメカニズムにERK（細胞外シグナル制御キナーゼ）が大きく関わっていることを本研究で明らかにした。「臨界期」と呼ばれる時期はヒトを含めた脳の発達過程において、環境からの刺激や経験、学習に対して神経システムが敏感で変化し易い時期のことであり、例えばヒトの言語の臨界期においては言語を覚える力が強く、一度覚えると一生に渡って忘れることは無い。我々はこれまでの麻酔薬の新生仔マウスへの神経毒性を解析した研究結果から、マウスにおける臨界期は生後５－７日目ごろだと推測した。そこで生後６日目のマウスにERKのリン酸化を一時的に阻害する、SL327を腹腔内投与し影響を解析した。その結果、SL327を単回投与するだけで、脳に変性細胞が大きく増加することを確認した。また、興味深いことにこれらのマウスは成長後に自閉症様行動を示した。臨界期が終わったと考えられる生後14目にSl327を投与してもこれらの異常は起こらなかった。また、臨界期における全身麻酔薬曝露がERKの活性化を阻害することから、全身麻酔薬もERK活性化の抑制を介して毒性を示すと考えられる。さらに我々自身の作出したERK2標的遺伝子欠損マウスも神経回路形成に大きな異常があること及び自閉症様行動を示した。以上のことを総合すると、臨界期においてERKを中心とした細胞内情報伝達経路が乱れると神経回路の正常な形成が阻害され、将来的に自閉症様行動を始めとする脳機能異常が発症するということが解った。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
我々は発表発達期の脳における全身麻酔薬の神経毒性の分子メカニズムにERK活性化が大きく関わっているという重要な知見を得ることができ、これらの研究成果は、英科学誌ネイチャー（Nature）系オンライン科学誌「サイエンティフィック・リポーツ（Scientific Reports）」に相次いで発表した（Yufune S., Satoh Y., et al. (2015) Transient Blockade of ERK Phosphorylation in the Critical Period Causes Autistic Phenotypes as an Adult in Mice. Scientific Reports. 20;5:10252.及びYufune S, Satoh Y, et al.(2016) Suppression of ERK phosphorylation through oxidative stress is involved in the mechanism underlying sevoflurane-induced toxicity in the developing brain. Scientific Reports. 6:21859.）。また、これらの成果について、 ２つの国際学会より招待講演を依頼された。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後引き続き、現在までの研究結果を基にさらに発達期の麻酔薬の神経毒性の分子メカニズムにおけるERKの役割の解明を目指し解析を続ける。全身麻酔薬がなぜ臨界期においてERKの活性化を阻害するのかが未解明のままであるので、特にこの点を重点的に研究していく予定である。また、最終的には臨床麻酔の安全性向上に資するように基礎研究の結果を臨床にトランスレートしていきたい。
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