複雑系ネットワークと動的恒常性破綻による下部尿路機能障害発症機序の研究

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04972
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 武田 正之 山梨大学, その他, 理事 (80197318)
• 研究分担者: 小泉 修一 山梨大学, 総合研究部, 教授 (10280752) ; 富永 真琴 大学共同利用機関法人自然科学研究機構(岡崎共通研究施設), 岡崎統合バイオサイエンスセンター, 教授 (90260041)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 下部尿路機能障害 / 複雑系ネットワーク / 動的恒常性破綻 / 発症機序 / P2Y6受容体欠損マウス / 時計遺伝子異常 / 夜間頻尿 / ＴＲＰチャネル

研究実績の概要

１．P2Y6受容体欠損マウスの過活動膀胱モデルマウスとしての有用性と過活動膀胱発症機序におけるP2Y6受容体の意義：P2Y6遺伝子欠損マウスは過活動膀胱モデルの一つと考えられるが、過活動膀胱発症におけるP2Y6遺伝子の意義は、末梢組織よりも脳脊髄などの中枢神経系にあると考えられた（Kira S, et al.: P2Y 6 -deficiency increases micturition frequency and attenuates sustained contractility of the urinary bladder in mice, Scientific Reports, 7:1:771.)

２．時計遺伝子異常と睡眠行動、24時間排尿行動の異常との関連性に関する研究:Ihara T., et al.:Neurourol Urodyn, 2017, 36:1034-1038

３．時計遺伝子異常といわゆる機械センサーである温度感受性TRPチャネル、Piezo1、およびVNUTとの関連性に関する研究：Ihara T., et al.:Plos One, 2017, 12:1:e0168234

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ヒト遺伝子多型、血中・尿中バイオマーカー候補と臨床症状の探索：山梨大学医学部附属病院および関連施設の外来患者を対象として行った。すでに倫理審査に関しては、本申請書5ページの「人権の保護及び法令等の遵守への対応」により、山梨大学倫理委員会の承認を受けている。
難治性過活動膀胱患者の血中・尿中バイオマーカー候補の探索　対象者；難治性過活動膀胱患者と同年齢・性別の正常対照者　方法；血中のメタボロミクス解析を実施した。
結果：脂質系の複数個の候補物質が検出された。
難治性過活動膀胱患者26名（平均年齢67.4±5.2歳）と同年齢・性別の正常対照者32名（平均年齢65.7±3.9歳）であった。　結果；結果；CE TOFMAS、LC TOFMASによる血中物質のメタボローム解析を行った。血漿から少なくとも6種類、尿から少なくとも3種類の候補物質が検出された。

今後の研究の推進方策

さらなる研究の発展のために、2017年度の科学研究費助成金【挑戦的研究（萌芽）】
（H29～H30）「革新的メタボロミクス解析技術による難治性下部尿路機能障害に対するバイオマーカー/治療標的分子の網羅的探索」に申請中である。
研究開始時の達成目標案は、以下の通りであった。
そのなかで、５，６，８に関しては、計画以上の成果を達成しつつある。また、プリン受容体のなかのP2Y6受容体の科活動膀胱発症における意義についても、研究成果が得られた。今後は、残りの研究テーマの解明に向けて研究を進めて行く予定である。
1.低酸素応答における下部尿路組織リモデリング　2.マクロファージによる下部尿路組織の代謝制御とその破綻　3.老化シグナルと脂肪組織・下部尿路組織連関　4.一酸化窒素由来ストレスの制御とシグナル機構　5.生体時計ネットワークによる動的ホメオスタシスとその破綻　6.TRPチャネルを介した酸素・活性酸素種のセンシング機構　7.活性酸素シグナルと概日リズムの関連　8.ヒト夜間頻尿・過活動膀胱患者におけるオ－ミクス解析

研究成果

• [雑誌論文] The Clock mutant mouse is a novel experimental model for nocturia and nocturnal polyuria (2017)
  • 著者名/発表者名: Ihara T, Mitsui T, Takeda M.
  • 雑誌名: Neurourol Urodyn 巻: 36 ページ: 1034-1038
  • DOI: 10.1002/nau.23062
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Clock Genes Regulate the Circadian Expression of Piezo1, TRPV4, Connexin26, and VNUT in an Ex Vivo Mouse Bladder Mucosa (2017)
  • 著者名/発表者名: Ihara T, Mitsui T, Takeda M.
  • 雑誌名: Plos One 巻: 12 ページ: e0168234
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0168234
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] P2Y6-deficiency increases micturition frequency and attenuates sustained contractility of the urinary bladder in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Kira S,Yoshiyama M,Tsuchiya S,Shigetomi E,Miyamoto T,Nakagomi H,Shibata K,Mochizuki T,Takeda M,Koizumi S
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 771
  • DOI: 10.1038/s41598-017-00824-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Detrusor pressures in urodynamic studies during voiding in women (2017)
  • 著者名/発表者名: Kira S,Mitsui T,Kobayashi H,Haneda Y,Sawada N,Takeda M
  • 雑誌名: Int Urogynecol J 巻: 28 ページ: 783-787
  • DOI: 10.1007/s00192-016-3203-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Carbenoxolone inhibits TRPV4 channel-initiated oxidative urothelial injury and ameliorates cyclophosphamide-induced bladder dysfunction (2017)
  • 著者名/発表者名: Zhang X,Gao S,Tanaka M,Zhanq Z,Huanq Y,Mitsui T,Kamiyama M,Koizumi S,Fan J,Takeda M,Yao J
  • 雑誌名: J Cell Mol Med 巻: 2017 ページ: 346
  • DOI: 10.1111/jcmm.13100
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Urothelial ATP exocytosis: regulation of bladder compliance in the urine storage phase (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakagomi H,Yoshiyama M,Mochizuki T,Miyamoto T,Komatsu R,Imura Y,Morizawa Y,Hiasa M,Kira S,Fujishita K,Shibata K,Shigetomi E,Shinozaki Y,Takeda M,Koizumi S
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 ページ: 29761
  • DOI: 10.1038/srep29761
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり