腎細胞癌における血管新生阻害薬に対する耐性の機序の解明と新規治療の探索

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04977
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 大家 基嗣 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (00213885)
• 研究分担者: 三上 修治 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (20338180) ; 宮嶋 哲 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (90245572) ; 浅沼 宏 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (70245570) ; 菊地 栄次 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (10286552) ; 水野 隆一 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (60383824) ; 小坂 威雄 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (30445407) ; 篠島 利明 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (60306777)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 腎細胞癌 / 分子標的治療 / 血管新生 / 耐性

研究実績の概要

腎細胞癌を特徴づける血管新生と浸潤性に着目して、腎細胞癌の浸潤・転移機構の解析とともに分子標的治療抵抗性の分子病理学的解析を中心に研究した。
淡明細胞型腎細胞癌ではVHL遺伝子の不活化によるHIF-VEGF分子経路が血管新生と癌細胞増殖に関与しており、転移を有する淡明細胞型腎細胞癌では同経路を阻害するスニチニブなどの血管新生阻害薬であるtyrosine kinase inhibitor (TKI)による分子標的治療が第一選択となっている。TKIは癌細胞自体を標的とするのではなく、がんを栄養する血管を標的にしている。何故、血管内皮細胞を障害するTKIに耐性が生じるかは不明である。我々はスニチニブ治療後のがん組織を解析した結果、腫瘍血管はほとんど死滅しているものの、細かな腫瘍血管が残存し、その腫瘍血管にはVasohibin-1が発現していることを発見した。このことはVEGFによる血管新生をTKIで阻害すると腫瘍の微小環境では血管のリモデリングによりがんは生存し、抵抗性を獲得することを示唆する。この機序においてVasohibin-1が関与することを示した。
抵抗性を獲得した腎細胞癌はがん細胞のフェノタイプとして紡錘形に変化し、これまで、上皮―間葉転換(EMT)が浸潤・転移に関与するだけでなく、治療抵抗性のメカニズムであることを示してきた。EMTをきたす機序について解析し、脂質メディエーターであるリゾホスファチジン酸がArf6を活性化する経路が寄与するという腎細胞癌独自のメカニズムを発見した。Arf6経路の分子の高発現は患者の予後不良因子であり、バイオマーカーとして利用可能であることを示した。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

TKI治療後の血管のリモデリングを提唱した初めての報告であり、今後の腎細胞癌治療に対してインパクトのある成果であると考えている。腎細胞癌の血管新生に関してはVEGF経路の活性化が機序であることは古くから知られているが、浸潤のメカニズムは不明であった。分子細胞レベルで詳細に解明したことに大きな意義があると考えている。この機序は従来我々が報告してきたEMTと重なることは治療抵抗性とがん幹細胞性とEMTが表裏一体であることを裏付けている。

今後の研究の推進方策

転移性腎細胞癌の治療の選択肢に免疫チェックポイント阻害薬であるニボルマブが加わった。今後の治療の展開にバイオマーカーの検索が盛んになると考えられる。がん微小環境での血管リモデリングに加え、免疫細胞のリモデリングの検索が課題であると考え、研究を推進して行く。

研究成果

• [雑誌論文] Impact of baseline visceral fat accumulation on prognosis in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with systemic therapy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mizuno R, Miyajima A, Hibi T, Masuda A, Shinojima T, Kikuchi E, Jinzaki M, Oya M
  • 雑誌名: Med Oncol. 巻: 34(4) ページ: 47
  • DOI: 10.1007/s12032-017-0908-3.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased vasohibin-1 expression is associated with metastasis and poor prognosis of renal cell carcinoma patients. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mikami S, Oya M, Kosaka T, Mizuno R, Miyazaki Y, Sato Y, Okada Y
  • 雑誌名: Lab Invest. 巻: 97(7) ページ: 854-862
  • DOI: 10.1038/labinvest.2017.26.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic value of neutrophil-to-lymphocyte ratio in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with first-line and subsequent second-line targeted therapy: A proposal of the modified-IMDC risk model. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka N, Mizuno R, Yasumizu Y, Ito K, Shirotake S, Masunaga A, Ito Y, Miyazaki Y, Hagiwara M, Kanao K, Mikami S, Nakagawa K, Momma T, Masuda T, Asano T, Oyama M, Oya M
  • 雑誌名: Urol Oncol 巻: 35(2) ページ: 39.e19-39.e28
  • DOI: 10.1016/j.urolonc.2016.10.001.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Impact of Second-Line Targeted Therapy Dose Intensity on Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shirotake S, Yasumizu Y, Ito K, Masunaga A, Ito Y, Miyazaki Y, Hagiwara M, Kanao K, Mikami S, Nakagawa K, Momma T, Masuda T, Asano T, Oyama M, Tanaka N, Mizuno R, Oya M
  • 雑誌名: Clin Genitourin Cancer 巻: 14(6) ページ: e575-e583
  • DOI: 10.1016/j.clgc.2016.03.014.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effect of reclassification of the IMDC model in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with targeted therapy in the first-line and second-line settings. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka N, Mizuno R, Shirotake S, Ito K, Yasumizu Y, Masunaga A, Ito Y, Miyazaki Y, Hagiwara M, Kanao K, Mikami S, Nakagawa K, Momma T, Masuda T, Asano T, Oyama M, Oya M
  • 雑誌名: Urol Oncol 巻: 34(7) ページ: 293.e17-25
  • DOI: 10.1016/j.urolonc.2016.02.023.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Lysophosphatidic acid activates Arf6 to promote the mesenchymal malignancy of renal cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto S, Mikami S, Sugino H, Yoshikawa A, Hashimoto A, Onodera Y, Furukawa S, Handa H, Oikawa T, Okada Y, Oya M, Sabe H
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 7 ページ: 10656
  • DOI: 10.1038/ncomms10656.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Plasma fibrinogen level: an independent prognostic factor for disease-free survival and cancer-specific survival in patients with localised renal cell carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Obata J, Tanaka N, Mizuno R, Kanao K, Mikami S, Matsumoto K, Kosaka T, Kikuchi E, Jinzaki M, Oya M
  • 雑誌名: BJU Int 巻: 118(4) ページ: 598-603
  • DOI: 10.1111/bju.13414.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 腎細胞癌とはどのような癌か？-臨床的特徴から迫る腎細胞癌の最新トピックス- (2016)
  • 著者名/発表者名: 大家基嗣
  • 学会等名: 第54回日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市西区）
  • 年月日: 2016-10-20 – 2016-10-22
• [学会発表] 進行性腎細胞癌に対してチロシンキナーゼ阻害薬後にエベロリムスを用いた症例の腎機能変化の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 早川望、水野隆一、森田伸也、篠田和伸、平橋淳一、吉田理、宮嶋哲、林松彦、大家基嗣
  • 学会等名: 第59回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市西区）
  • 年月日: 2016-06-17 – 2016-06-19
• [学会発表] 維持血液透析患者に生じた腎細胞癌組織を用いた遺伝子変異解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 水野隆一、森田伸也、篠田和伸、大家基嗣、平橋淳一、吉田理、林松彦
  • 学会等名: 第61回日本透析医学会学術集会・総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪市北区）
  • 年月日: 2016-06-09 – 2016-06-12
• [学会発表] Metastatic renal cell carcinoma to the bladder: systematic review of 113 reported cases (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto K, Hayakawa N, Mizuno R, Kikuchi E, Miyajima A, Oya M
  • 学会等名: 2016 AUA Annual Meeting
  • 発表場所: サンディエゴ（アメリカ）
  • 年月日: 2016-05-06 – 2016-05-10
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical outcomes in patients with metastatic papillary renal cell carcinoma: A Japanese multi-institutional study (2016)
  • 著者名/発表者名: Ito K, Mikami S, Tatsugami K, Masumori N, Shinohara N, Kondo T, Nakanishi S, Nagashima Y, Eto M, Kamba T, Kuroda N, Tomita Y, Matsuyama H, Onishi T, Tsushima T, Nakazawa H, Oya M, Ozono S, Naito S, Asano T
  • 学会等名: 2016 AUA Annual Meeting
  • 発表場所: サンディエゴ（アメリカ）
  • 年月日: 2016-05-06 – 2016-05-10
  • 国際学会
• [学会発表] 血管新生阻害薬に対して内因性耐性を示した進行性腎細胞癌症例の転帰 (2016)
  • 著者名/発表者名: 篠島利明、水野隆一、松本一宏、森田伸也、篠田和伸、小坂威雄、菊地栄次、浅沼宏、宮嶋哲、大家基嗣
  • 学会等名: 第104回日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（仙台市青葉区）
  • 年月日: 2016-04-23 – 2016-04-25