| 研究課題/領域番号 |
15H04979
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
藤井 知行 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (40209010)
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| 研究分担者 |
廣田 泰 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40598653)
永松 健 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (60463858)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | 着床 / 絨毛細胞 / 妊娠 / リゾリン脂質 / プロゲステロン |
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| 研究実績の概要 |
本年度は、リゾフォスファチジン酸(LPA)とその受容体LPAR3の相互作用と着床、胎盤形成に着目して、胎盤内ではLPA産生酵素であるオートタキシン（ATX）が豊富に分泌されており、絨毛細胞では機能分化に伴いLPAR3の発現が誘導されていた。LPAR3を遺伝子導入した絨毛細胞株にLPAR3刺激を行い、遺伝子発現解析を行ったところ細胞分化、免疫制御に関連する遺伝子群の発現誘導を確認し、LPAR3シグナル経路は着床のみならず絨毛細胞機能の制御、胎盤形成に対して深く関わることが示唆された。さらに妊娠高血圧症候群（PE）女性ではATXの血中濃度、胎盤内の発現が低下しており、その一方でLPAR3の絨毛細胞上での発現が上昇していた。これよりLPA-LPAR3システムは着床のみならず妊娠初期の子宮-胎盤系の確立に重要であり、その破綻は着床のみならず胎盤機能障害に続発するPE発症に関与することが示唆された。過去の報告によると酸化ストレスがPE胎盤内では酸化ストレスの蓄積が病態因子として指摘されている。そこで、酸化ストレスに対するATXおよびLPAR3の発現応答について調べるため、HTR細胞に対するH2O2刺激を与えた。その結果、H2O2添加による酸化ストレスに対してATX、LPAR3の両方でmRNA発現の増加を認めた。これらの結果より、、LPA-LPAR3経路の異常は着床のみならず胎盤形成において重要なシグナルシステムであり、この機構の異常がPE発症の一つのトリガーとなっている可能性があることが示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
今年度までの進捗において、in-vitroでの研究、ヒト胎盤検体による研究によってLPA-LPAR3が免疫調整、細胞分化に関わる遺伝子群の誘導を介して絨毛細胞の機能を制御して結果として胎盤形成に深く関与していることが明らかとなり、本研究が目指す妊娠初期の過程におけるリゾリン脂質メディエーターの意義の解明において大きな前進となった。また、臨床検体を用いた研究について妊娠高血圧症候群（PE）においてLPA-LPAR3の機能異常が病態形成因子となっていることを確認でき、PE胎盤内で蓄積した酸化ストレスがLPAシグナル経路の異常のトリガーとなっていることを見出したことは新たな発見であった。一昨年に引き続き本年度は絨毛細胞機能およびPEの病態機序との関係について多面的に知見を集積することができた。そのため研究全体の進捗としてはおおむね順調である。
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| 今後の研究の推進方策 |
来年度以降は、LPAシグナル経路が着床過程に果たす役割の解明を目指して研究を進めたい。過去の報告ではプロゲステロンによるLPAR3の誘導が胚の着床に関与することが報告されてきたが、着床障害の女性におけるこの分子機構との関連は未解明のままである。そこで、着床期における子宮内膜と絨毛細胞との相互作用の中でのLPAシグナル経路の生理的意義やプロゲステロン応答性との関連についてin-vitroでの検討を行う。さらにCre-Lox systemを用いて子宮および胎盤特異的なLPAR3欠損マウスの作成を行いLPA-LPAR3経路の機能解析のための動物モデルを確立する。また、着床障害、流産を繰り返す不育症女性の子宮内膜の遺伝子発現の網羅的解析を行い、リゾリン脂質メディエーターに関連した遺伝子群の変化に着目した解析を進めることで妊娠初期の過程とLPAシグナル経路の関連性の検討を行う。
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