母体、胎児免疫相関から見た妊娠維持機構ならびにその破綻

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04980
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 齋藤 滋 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 教授 (30175351)
• 研究分担者: 村口 篤 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 特別研究教授 (20174287) ; 二階堂 敏雄 富山大学, 事務局, 理事・副学長 (50180568) ; 瀧澤 俊広 日本医科大学, 大学院医学研究科, 大学院教授 (90271220)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 産科学 / 胎児医学 / 免疫学

研究実績の概要

免疫寛容が存在するため、胎児・胎盤は母体免疫系から拒絶されずに、妊娠が維持される。これまで胎児染色体正常流産ならびに妊娠高血圧腎症（PE）では、免疫寛容を誘導する制御性T細胞（Treg）が減少する事を報告してきたが、平成30年度の村口との共同研究により、Treg細胞に発現するT細胞受容体(TCR)を1つの細胞毎にシークエンスした。その結果、流産脱落膜では免疫抑制活性の強いeffector Tregの割合が低下するが、胎児抗原特異的と考えられるクローナルなTregは減少しなかった。一方、妊娠高血圧腎症脱落膜では、effector Tregの減少は軽微であったが、クローナルなTregの著明な減少を認めた。即ち、胎児染色体正常流産例では子宮でのeffector Treg細胞の低下に起因し、妊娠高血圧腎症では胎児抗原特異的Tregの減少に起因する事が、初めて判った(Front Immunol. 2018, 2019)。
次に胎児(父親)抗原特異的Tregの誘導機序をマウス（BALB/C×DBA/2）で検討した。その結果、正常DBA/2♂マウスとの交配で、子宮にMHC class IIlowCD86lowのimmature DCが増加する事、このDCはMLR反応を抑制する事、in vitroで子宮DCと脾臓由来のT細胞を共培養しIL-2、TGF-β添加培地で培養するとVβ6+Tregが選択的に増加した。一方、精嚢除去し精漿分泌がないDBA/2♂マウスとの交配では、子宮のDCはVβ6+（父親抗原特異的）Tregを誘導させなかった。この事より精漿のプライミングが父親抗原特異的なTreg誘導に必要である事が証明された（論文投稿中）。この結果は、同棲期間が短い妊娠、避妊でコンドームを使用するカップル、初産婦で妊娠高血圧腎症発生リスクが高まる疫学的事実を良く説明できる。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] New Paradigm in the Role of Regulatory T Cells During Pregnancy (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuda Sayaka、Nakashima Akitoshi、Shima Tomoko、Saito Shigeru
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 10 ページ: 573
  • DOI: doi: 10.3389/fimmu.2019.00573
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differential response of immortalized human amnion mesenchymal and epithelial cells against oxidative stress (2019)
  • 著者名/発表者名: Han L, Zhao QL, Yoshida T, Okabe M, Soko C, Rehman MU, Kondo T, Nikaido
  • 雑誌名: Free Radical Biology and Medicine 巻: 135 ページ: 79～86
  • DOI: doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2019.02.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trophoblast-Specific Conditional Atg7 Knockout Mice Develop Gestational Hypertension (2018)
  • 著者名/発表者名: Aoki A, Nakashima A, Kusabiraki T, Ono Y, Yoshino O, Muto M, Kumasawa K, Yoshimori T, Ikawa M, Saito S.
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 巻: 188 ページ: 2474～2486
  • DOI: doi: 10.1016/j.ajpath.2018.07.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neutrophil Depletion Exacerbates Pregnancy Complications, Including Placental Damage, Induced by Silica Nanoparticles in Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Higashisaka K, Nakashima A, Iwahara Y, Aoki A, Nakayama M, Yanagihara I, Lin Y, Nagano K, Tsunoda S, Saito S, Yoshioka Y, Tsutsumi Y.
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 9 ページ: 1850
  • DOI: doi.org/10.3389/fimmu.2018.01850
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD11c+ M1-like macrophages (MΦs) but not CD206+ M2-like MΦ are involved in folliculogenesis in mice ovary (2018)
  • 著者名/発表者名: Ono Y, Nagai M, Yoshino O, Koga K, Nawaz A, Hatta H, Nishizono H, Izumi G, Nakashima A, Imura J, Tobe K, Fujii T, Osuga Y, Saito S.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 ページ: 8171
  • DOI: doi:10.1038/s41598-018-25837-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] 17OHP-C in patients with spontaneous preterm labor and intact membranes: is there an effect according to the presence of intra-amniotic inflammation? (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoneda S, Yoneda N, Shiozaki A, Yoshino O, Ueno T, Niimi H, Kitajima I, Tamura K, Kawasaki Y, Makimoto M, Yoshida T, Saito S.
  • 雑誌名: American Journal of Reproductive Immunology 巻: 80 ページ: e12867～e12867
  • DOI: doi:10.1111/aji.12867
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sludge reflects intra-amniotic inflammation with or without microorganisms (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoneda N, Yoneda S, Niimi H, Ito M, Fukuta K, Ueno T, Ito M, Shiozaki A, Kigawa M, Kitajima I, Saito S.
  • 雑誌名: American Journal of Reproductive Immunology 巻: 79 ページ: e12807～e12807
  • DOI: doi: 10.1111/aji.12807
  • 査読あり
• [雑誌論文] In which preterm labor-patients is intravenous maintenance tocolysis effective? (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoneda S, Yoneda N, Fukuta K, Shima T, Nakashima A, Shiozaki A, Yoshino O, Kigawa M, Yoshida T, Saito S.
  • 雑誌名: Journal of Obstetrics and Gynaecology Research 巻: 44 ページ: 397～407
  • DOI: doi:10.1111/jog.13547
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clonally Expanded Decidual Effector Regulatory T Cells Increase in Late Gestation of Normal Pregnancy, but Not in Preeclampsia, in Humans (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuda Sayaka、Zhang Xiaoxin、Hamana Hiroshi、Shima Tomoko、Ushijima Akemi、Tsuda Kei、Muraguchi Atsushi、Kishi Hiroyuki、Saito Shigeru
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 9 ページ: 1934
  • DOI: doi: 10.3389/fimmu.2018.01934
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A cloning and expression system to probe T-cell receptor specificity and assess functional avidity to neoantigens (2018)
  • 著者名/発表者名: Hu Z, Anandappa AJ, Sun J, Kim J, Leet DE, Bozym DJ, Chen C, Williams L, Shukla SA, Zhang W, Tabbaa D, Steelman S, Olive O, Livak KJ, Kishi H, Muraguchi A, Guleria I, Stevens J, Lane WJ, Burkhardt UE, Fritsch EF, Neuberg D, Ott PA, Keskin DB, Hacohen N, Wu CJ.
  • 雑誌名: Blood 巻: 132 ページ: 1911～1921
  • DOI: doi: 10.1182/blood-2018-04-843763
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Analysis of the clinical significance of DCLK1⁺ colorectal cancer using novel monoclonal antibodies against DCLK1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Dai T, Hu Y, Lv F, Ozawa T, Sun X, Huang J, Han X, Kishi H, Muraguchi A, Jin A.
  • 雑誌名: OncoTargets and Therapy 巻: Volume 11 ページ: 5047～5057
  • DOI: doi: 10.2147/OTT.S169928
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Human monoclonal antibodies against West Nile virus from Japanese encephalitis-vaccinated volunteers (2018)
  • 著者名/発表者名: Ozawa T, Masaki H, Takasaki T, Aoyama I, Yumisashi T, Yamanaka A, Konishi E, Ohnuki Y, Muraguchi A, Kishi H.
  • 雑誌名: Antiviral Research 巻: 154 ページ: 58～65
  • DOI: doi: 10.1016/j.antiviral.2018.04.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of Tumoricidal TCRs from Tumor-Infiltrating Lymphocytes by Single-Cell Analysis (2018)
  • 著者名/発表者名: Shitaoka K, Hamana H, Kishi H, Hayakawa Y, Kobayashi E, Sukegawa K, Piao X, Lyu F, Nagata T, Sugiyama D, Nishikawa H, Tanemura A, Katayama I, Murahashi M, Takamatsu Y, Tani K, Ozawa T, Muraguchi A.
  • 雑誌名: Cancer Immunology Research 巻: 6 ページ: 378～388
  • DOI: doi: 10.1158/2326-6066.CIR-17-0489
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of RUNX2 gene silencing on the gemcitabine sensitivity of p53?mutated pancreatic cancer MiaPaCa?2 spheres (2018)
  • 著者名/発表者名: Sang M, Nakamura M, Ogata T, Sun D, Shimozato O, Nikaido T, Ozaki T.
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 39 ページ: 2749-2758
  • DOI: doi: 10.3892/or.2018.6344
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo attenuation of angiogenesis in hepatocellular carcinoma by Nigella sativa (2018)
  • 著者名/発表者名: Fathy M, Nikaido T
  • 雑誌名: TURKISH JOURNAL OF MEDICAL SCIENCES 巻: 48 ページ: 178～186
  • DOI: doi: 10.3906/sag-1701-86
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 若年女性膠原病患者のライフイベントを考える～免疫から見た妊娠維持機構とその破綻～. (2019)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 滋
  • 学会等名: Tokyo Autoimmune Disease Seminar.
  • 招待講演
• [学会発表] WoCBA（Women of Childbearing Age）患者の現状と治療課題～免疫から見た妊娠維持機構とその破綻～. (2019)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 滋
  • 学会等名: 第7回東山免疫膠原病フォーラム.
  • 招待講演
• [学会発表] 妊娠高血圧症候群の最近の話題. (2019)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 滋
  • 学会等名: 第31回富山県母性衛生学会総会・学術集会.
  • 招待講演
• [学会発表] 周産期の三大疾患である流産、早産、妊娠高血圧症候群の病態とその治療戦略. (2019)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 滋
  • 学会等名: 平成30年度橿孳会講演会.
  • 招待講演
• [学会発表] Clonal populations of Treg cells decrease in preeclampsia but not in miscarriage. (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito S.
  • 学会等名: 1th International Workshop Reproductive Immunology, Immunological Tolerance and Immunology of Preeclampsia
  • 国際学会
• [学会発表] Pathophysiology of preterm labor from the viewpoints of infection and inflammation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito S
  • 学会等名: The 38th Annual Meeting of the American Society for Reproductive Immunology / The 6th Annual Meeting of the Chinese Society for Reproductive Immunology.
  • 国際学会
• [学会発表] WoCBA (Women of Child-Bearing Age) 患者の現状と治療課題 ～免疫からみた妊娠維持機構とその破綻～. (2018)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 滋
  • 学会等名: 第28回日本リウマチ学会北海道・東北支部学術集会.
  • 招待講演
• [学会発表] WoCBA (Women of Child-Bearing Age) 患者の現状と治療課題 ～免疫からみた妊娠維持機構とその破綻～. (2018)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 滋
  • 学会等名: 第46回日本臨床免疫学会総会.
  • 招待講演
• [学会発表] 医療安全からみたWoCBA (Women of Child-Bearing Age) 患者の現状と治療課題 ～免疫からみた妊娠維持機構とその破綻～. (2018)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 滋
  • 学会等名: 第28回 日本リウマチ学会近畿支部学術集会.
  • 招待講演
• [学会発表] WoCBA (Women of Child-Bearing Age) 患者の現状と治療課題 ～免疫からみた妊娠維持機構とその破綻～. (2018)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 滋
  • 学会等名: 第30回 中部リウマチ学会.
  • 招待講演
• [学会発表] 妊婦の腸内細菌が出産、出生時に与える影響. (2018)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 滋
  • 学会等名: 第７回日本DOHaD学会学術集会.
  • 招待講演
• [学会発表] WoCBA (Women of Child-Bearing Age) 患者の現状と治療課題 ～免疫からみた妊娠維持機構とその破綻～. (2018)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 滋
  • 学会等名: 第39回日本炎症・再生医学会 ランチョンセミナー.
  • 招待講演
• [学会発表] 増える！腸の現代病～炎症性腸疾患（IBD)合併妊娠の管理の実際～. (2018)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 滋
  • 学会等名: 第70回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] Clonally expanded decidual effector Treg cells increase in late gestation of normal pregnancy, but not in preeclampsia in human. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sayaka Tsuda, Hiroyuki Kishi, Xiaoxin Zhang, Tomoko Shima, Hiroshi Hamana, Akemi Ushijima, Atsushi Muraguchi, Shigeru Saito.
  • 学会等名: American-Sino Joint Meeting of Reproductive Immunology 2018
  • 国際学会
• [学会発表] ヒト妊娠における制御性T細胞のT細胞受容体レパートリー． (2018)
  • 著者名/発表者名: 津田 さやか, Xiaoxin Zhang, 浜名 洋,島 友子,牛島 明美,村口 篤, 岸 裕幸,齋藤 滋
  • 学会等名: Toyama Academic GALA 2018
• [学会発表] ヒトの妊娠高血圧腎症と胎児染色体正常流産症例では脱落膜effector 制御性T細胞のクローナリティーと数が異なる. (2018)
  • 著者名/発表者名: 津田 さやか, Xiaoxin Zhang, 浜名 洋, 島 友子, 牛島 明美, 津田 桂, 村口 篤, 岸 裕幸, 齋藤 滋.
  • 学会等名: 第39回日本妊娠高血圧学会総会・学術講演会
• [学会発表] 制御性T細胞のsingle-cell TCRレパートリー解析により示唆された流産と妊娠高血圧腎症の免疫学的病態の相違. (2018)
  • 著者名/発表者名: 津田 さやか, Xiaoxin Zhang, 浜名 洋, 島 友子, 牛島 明美, 津田 桂, 村口 篤, 岸 裕幸, 齋藤 滋.
  • 学会等名: 第33回日本生殖免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] T-ISAAC法を用いたペプチド特異的T細胞のTCRレパトア解析． (2018)
  • 著者名/発表者名: 小林栄治，村口 篤，岸 裕幸．
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] TILでクローナルなT細胞受容体は，腫瘍に対して細胞障害性を示し，腫瘍関連抗原を認識する． (2018)
  • 著者名/発表者名: 下岡清美，浜名 洋，小林栄治，早川芳弘，村口 篤，岸 裕幸．
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 効率的な大腸癌免疫療法の確立に向けた腫瘍浸潤リンパ球レパートリー解析． (2018)
  • 著者名/発表者名: 祐川健太，浜名 洋，下岡清美，小林栄治，北條荘三，奧村知之，長田拓哉，村口 篤，岸 裕幸，藤井 努．
  • 学会等名: 第29回日本消化器癌発生学会総会
• [学会発表] 酵母表面ディスプレイ法を用いたTCRの抗原ペプチド/MHCライブラリーの作製とそのスクリーニング． (2018)
  • 著者名/発表者名: 小澤龍彦，大貫 燿，浜名 洋，小林栄治，呂 福蓮，村口 篤，岸 裕幸．
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] TCR repertoire analysis of peptide-specific T cells using immunospot array assay on a chip (T-ISAAC) technology. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi E, Ozawa T, Hamana H, Shitaoka K, Muraguchi A, Kishi H.
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] A rapid and simple protocol for cDNA cloning of tumor antigen-specific TCR. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hamana H, Ozawa T, Kobayashi E, Shitaoka K, Muraguchi A, Kishi H.
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] The development of antigen detection system using yeast surface display library. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohnuki Y, Ozawa T, Hamana H, Kobayashi E, Lyu F, Muraguchi A, Kishi H.
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Tumor infiltrating lymphocyte repertoire analysis of colon cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sukegawa K, Hamana H, Shitaoka K, Kobayashi E, Saeki S, Nagata T, Fujii T, Muraguchi A, Kishi H.
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Clonally expanded populations of cytotoxic T cell in tumor infiltrated lymphocyte and peripheral blood in uterine endometrial cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuda K, Kishi H, Nakashima A, Hamana H, Tsuda S, Shima T, Shitaoka K, Kobayashi E, Ozawa T, Muraguchi A, Saito S.
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Development of TCR-antigen identification system using “cis-interaction” of TCR and peptide/MHC complex on a T cell. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi S, Kishi H, Shitaoka K, Hamana H, Kobayashi E, Ozawa T, Muraguchi A.
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] 妊娠初期流産における末梢血および脱落膜NK細胞の遺伝子発現解析：mRNA-miRNA解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小古山学、大口昭英、島友子、松原茂樹、齋藤滋、瀧澤俊広
  • 学会等名: 第70回日本産科婦人科学会学術講演会
• [学会発表] マウス子宮NK細胞のI型グルコース輸送体（Slc2a1）は活性化されると細胞内顆粒から細胞表面にアップレギュレーションされる：組織化学的解析. (2018)
  • 著者名/発表者名: Chaw Kyi-Tha-Thu、瀧澤俊広
  • 学会等名: 第70回日本産科婦人科学会学術講演会
• [学会発表] Gene expression analysis of peripheral and decidual natural killer cells in early miscarriage using microarray analysis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Manabu Ogoyama、Akihide Ohkuchi、Tomoko Shima、Shigeru Saito、Toshihiro Takizawa
  • 学会等名: 第24回 国際胎盤学会（IFPA 2018）／第26回 日本胎盤学会学術集会
  • 国際学会
• [学会発表] Histochemical analysis of Slc2a1 (glucose transporter type I) in uterine natural killer cells during mouse pregnancy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Chaw Kyi-Tha-Thu、Toshihiro Takizawa
  • 学会等名: 第24回 国際胎盤学会（IFPA 2018）／第26回 日本胎盤学会学術集会
  • 国際学会
• [学会発表] Placenta-specific microRNAs: expression profile and functional implication (2018)
  • 著者名/発表者名: Toshihiro Takizawa
  • 学会等名: 2nd Asia Pacific Reproductive Immunology Forum
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Placental exosomes in pregnancy: past and present (2018)
  • 著者名/発表者名: Toshihiro Takizawa
  • 学会等名: 2nd Asia Pacific Reproductive Immunology Forum
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 制御性T細胞研究の現在. (2019)
  • 著者名/発表者名: 津田さやか、齋藤滋.
  • 総ページ数: 264
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [図書] Preeclampsia (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito S, Shima T, Nakashima A.
  • 総ページ数: 290
  • 出版者: Springer
• [図書] Preeclampsia (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakashima A, Aoki A, Kusabiraki T, Shima T, Yoshino O, Cheng SB, Sharma S, Saito S.
  • 総ページ数: 290
  • 出版者: Springer
• [図書] Preeclampsia (2018)
  • 著者名/発表者名: Shiozaki A, Saito S.
  • 総ページ数: 290
  • 出版者: Springer
• [図書] 医療を変えるエクソソーム (2018)
  • 著者名/発表者名: 瀧澤俊広
  • 総ページ数: 240
  • 出版者: 化学同人
  • ISBN: 4759819789