卵巣漿液性腺癌の卵管起源説に対する実験的検証と発癌分子機構の解析

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04985
• 研究機関: 島根大学
• 研究代表者: 京 哲 島根大学, 医学部, 教授 (50272969)
• 研究分担者: 中山 健太郎 島根大学, 医学部, 准教授 (70346401)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 卵巣漿液性癌 / 発癌過程 / 卵管采

研究実績の概要

卵巣癌の起源としては、これまでに表層上皮起源仮説や封入嚢胞仮説が信じられてきた。ところがKurmanらは近年、卵管采起源説を提唱し、これが全世界的にtopicsとなっている。しかしながら臨床の現場では卵管采に異常を認めない卵巣癌症例も数多く経験し、卵巣采起源説の真偽についての実験的検証が必要である。我々はこれまで成功例のない卵管采上皮の不死化細胞を樹立しつつあり、本細胞にHGSC(high-grade serous carcinoma)およびLGSC(low-grade serous carcinoma)に高頻度に認められる遺伝子異常をmimicする遺伝子操作を駆使することで、in vitroでHGSC/LGSCに相当する癌細胞を構築出来るか否かを明らかにした上で、卵巣漿液性腺癌の癌化機構を同定することを本研究の目的とした。
本研究ではまず、公表されているHGSCの網羅的遺伝子解析結果から、p53の高率な変異、RAS-ERK, PI3K-AKT経路の遺伝子変異、c-Mycの遺伝子変異等をdriver gene候補としてリストアップした。卵管采由来の不死化細胞に対して、これらの遺伝子異常をmimicする遺伝子導入を行い、導入細胞を免疫不全マウスに接種してマウス造腫瘍能を検討したところ、p53遺伝子異常をベースにKRAS遺伝子変異およびAKT過剰発現またはKRAS遺伝子変異およびc-Myc過剰発現にて造腫瘍能と認め、腫瘍の病理組織学的検討ではHGSCに酷似する組織形態を認めた。以上のことから、HGSCの癌化にはp53遺伝子変異、RAS-ERK経路の活性化、PI3-AKTまたはc-Mycの活性化の3 stepが必要十分な条件であることが明らかとなった。HGSCの癌化に関わるこれらdriver geneが判明し、新たな分子標的治療の開発に繋がる成果であると考える。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Reconstitution of high-grade serous ovarian carcinoma from primary fallopian tube secretory epithelial cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Nakayama K, Ishikawa N, Ishikawa M, Sultana R, Kiyono T, Kyo S.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 ページ: 12609-12619
  • DOI: 10.18632/oncotarget.23035
  • 査読あり
• [雑誌論文] The diagnostic utility of PAX8 immunostaining of malignant peritoneal mesothelioma presented as serous ovarian carcinomas: A single center experience of two cases (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Nakayama K, Nagaoka R, Nishisako K, Ishikawa M, Katagiri H, Sato E, Amano C, Kyo S.
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 13 ページ: 263-266
  • DOI: 10.3892/ol.2016.5444
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-grade serous ovarian cancer 3 years after bilateral salpingectomy: A case report (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato E, Nakayama K, Ishikawa M, Nakamura K, Ishibashi T, Kyo S.
  • 雑誌名: Mol Clin Oncol 巻: 6 ページ: 201-203
  • DOI: 10.3892/mco.2016.1105
  • 査読あり
• [学会発表] Successful reconstitution of high-grade serous ovarian carcinoma in vivo from primary fallopian tube secretory epithelial cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Nakayama K, Kiyono T, Ishikawa N, Minamoto T, Ishibashi T, Sanuki K, Yamashita H, Sasamori H, Sultana R, Ishikawa M, and Kyo S.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Successful reconstitution of high-grade serous ovarian carcinoma in vivo from primary fallopian tube secretory epithelial cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Nakayama K, Kiyono T, Sanuki K, Yamashita H, Kyo S.
  • 学会等名: 日本癌学会総会