正常眼圧緑内障の霊長類モデル確立と神経保護・再生研究

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04999
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 原田 高幸 公益財団法人東京都医学総合研究所, 運動・感覚システム研究分野, 分野長 (90345306)
• 研究分担者: 岡原 純子 公益財団法人実験動物中央研究所, 応用発生学研究センター, 室長 (20464175)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 緑内障 / 神経保護 / 視神経再生 / 霊長類

研究実績の概要

我が国における最大の失明原因は緑内障である。特に我が国で患者数が多い正常眼圧緑内障（NTG）については、眼圧降下療法以外の治療法が求められている。本研究では既存薬も含めた神経保護薬の探索、発症予測と早期治療介入の検討を進める。またこうした研究を推進するためにも、霊長類NTGモデルを確立するため、遺伝子改変用のベクター作成を進めている。さらに老齢マーモセットの非侵襲的な眼圧測定、前眼部、網膜、篩状板の観察と視機能解析を行い、NTGの自然発症個体を見出した。今年度は同個体における遺伝子探索、血液及び脳脊髄液の検査、さらにはMRIによる検討などが進行中である。また実験的なモデルとして、グルタミン酸をマーモセット眼球内に投与することによって網膜神経節細胞死を誘導し、既存薬でこれを抑制する実験に成功した。以上の実験では非侵襲的なモニタリングと組織学的な検索結果、さらに電気生理学的な所見の全てが一致しており、研究手法としても今後の治療研究に有用と考えられる。
一方、我々は成長円錐の細胞骨格を活性化するDock3が、視神経再生を促進することを報告している（Namekata et al. PNAS, 2010）。本研究ではDock3活性化と再生阻害因子の抑制を組み合わせることによって、新たな視神経再生療法に挑戦する。すでに視神経外傷後の再生線維の一部が視交叉に到達することを確認済みであり、複数の手法を合わせることで、さらなる効率化を検討中である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

すでに視覚系の非侵襲的な解析法が確立し、霊長類における緑内障研究がスタートしている。視神経再生についても見通しが立ちつつある。既存薬を利用した神経保護研究や総説については、論文の発表や投稿が進んでいる。

今後の研究の推進方策

緑内障の自然発症個体について複数の個体を獲得しているため、統計的なデータの論文発表を目指す。視神経再生を促進すべく、新たな遺伝子ベクターの構築などを進める。

研究成果

• [雑誌論文] Valproic acid and ASK1 deficiency ameliorate optic neuritis and neurodegeneration in an animal model of multiple sclerosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Azuchi, Y., Kimura, A., Guo, X., Akiyama, G., Noro, T., Harada, C., Nishigaki, A., Namekata, K., Harada, T.
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 639 ページ: 82-87
  • DOI: doi: 10.1016/j.neulet.2016.12.057
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Targeting oxidative stress for treatment of glaucoma and optic neuritis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kimura, A., Namekata, K., Guo, X., Noro, T., Harada, C., Harada, T.
  • 雑誌名: Oxidative Medicine and Cellular Longevity 巻: 2017 ページ: 2817252
  • DOI: doi: 10.1155/2017/2817252
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dock3-NMDA receptor interaction as a target for glaucoma therapy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kimura, A., Namekata, K., Guo, X., Harada, C., Harada, T.
  • 雑誌名: Histology and Histopathology 巻: 32 ページ: 215-221
  • DOI: doi: 10.14670/HH-11-820
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Neuroprotection, growth factors and BDNF-TrkB signaling in retinal degeneration. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura, A., Namekata, K., Guo, X., Harada, C., Harada, T.
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 17 ページ: E1584
  • DOI: doi:10.3390/ijms17091584
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Caloric restriction promotes cell survival in a mouse model of normal tension glaucoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Guo, X., Kimura, A., Azuchi, Y., Akiyama, G., Noro, T., Harada, C., Namekata, K., Harada, T.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 ページ: 33950
  • DOI: doi: 10.1038/srep33950
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effect of geranylgeranylacetone on the protection of retinal ganglion cells in a mouse model of normal tension glaucoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Dong, Z., Shinmei, Y., Dong, Y., Inafuku, S., Fukuhara, J., Ando, R., Kitaichi, N., Kanda, A., Tanaka, K., Noda, K., Harada, T., Chin, S., Ishida, S.
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 2 ページ: e00191
  • DOI: doi: 10.1016/j.heliyon.2016.e00191
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Neuroprotection and optic nerve regeneration for glaucoma therapy. (2017)
  • 著者名/発表者名: 原田高幸
  • 学会等名: 第90回 日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎新聞文化ホール（長崎県長崎市）
  • 年月日: 2017-03-15 – 2017-03-17
  • 招待講演
• [学会発表] 自然発症緑内障マーモセットを用いた病態研究の展望. (2016)
  • 著者名/発表者名: 原田高幸
  • 学会等名: 第6回 マーモセット研究会
  • 発表場所: 東京大学農学部弥生講堂（東京都文京区）
  • 年月日: 2016-12-12 – 2016-12-14
• [学会発表] Dock8 deficiency suppresses microglial migration and neuroinflammation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Namekata, Xiaoli Guo, Atsuko Kimura, Chikako Harada, Takayuki Harada.
  • 学会等名: 46th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] Dietary restriction promotes cell survival in a mouse model of normal tension glaucoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Xiaoli Guo, Kazuhiko Namekata, Atsuko Kimura, Takahiko Noro, Goichi Akiyama, Yuriko Azuchi, Chikako Harada, Takayuki Harada.
  • 学会等名: 46th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] High resolution in vivo imaging tracks progressive retinal degeneration in aged marmosets. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahiko Noro, Kazuhiko Namekata, Atsuko Kimura, Tadashi Nakano, Hiroshi Tsuneoka, Takayuki Harada.
  • 学会等名: 46th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] Neuroprotection and optic nerve regeneration for glaucoma therapy: contribution of oxidative stress in animal models of normal tension glaucoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Harada, Kazuhiko Namekata, Atsuko Kimura, Takahiko Noro, Chikako Harada.
  • 学会等名: XXII International Congress of Eye Research (ISER 2016)
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2016-09-25 – 2016-09-29
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] これからの神経保護と緑内障治療の未来 (2016)
  • 著者名/発表者名: 原田高幸
  • 学会等名: 第86回 九州眼科学会
  • 発表場所: アクロス福岡（福岡県福岡市）
  • 年月日: 2016-05-27 – 2016-05-29
  • 招待講演
• [学会発表] 網膜神経節細胞への介入戦略 (2016)
  • 著者名/発表者名: 原田高幸
  • 学会等名: 第120回 日本眼科学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-04-07 – 2016-04-10
  • 招待講演
• [備考] 視覚病態プロジェクト
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/project/detail/retina.html
• [備考] Visual Research Project
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/english/project/detail/retina.html