機能性糖脂質を利用した細菌性肺炎の制御法探索とその分子メカニズムの解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H05017
• 研究機関: 京都薬科大学
• 研究代表者: 小田 真隆 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (00412403)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 機能性糖脂質 / ビザンチン / 水溶性糖脂質 / マクロファージ細胞外捕獲網 / 肺炎球菌 / 肺炎

研究実績の概要

わが国の肺炎による死亡数は年間12万を超えており，特に高齢者肺炎患者の死亡率が高く，かつ増加し続けている．平成24年度には日本の三大死因が53年ぶりに変化し，ついに肺炎が死因第三位となった．したがって，超高齢社会を迎える今日において，高齢者に好発する呼吸器感染症を予防することは喫緊の課題であると考え，肺炎に対する新たな予防および治療戦略の開発を行った．特に，独自開発した機能性糖脂質（ビザンチン）の細菌性肺炎に対する効果について実用性とそのメカニズムを解析した．
昨年度までに開発した新規水溶性糖脂質（特許出願中）のマクロファージに対する作用を解析した結果、水溶性糖脂質は，マクロファージに対して細胞死をほとんど誘発することなしに細胞外へミトコンドリア由来核酸を放出していることが判明した．放出された核酸含有構造体は，緑膿菌や肺炎球菌を効率良く捕獲することから，マクロファージ細胞外捕獲網（METs）であることが明らかとなった．また，水溶性糖脂質によるMETs形成メカニズムを解析した結果，T型カルシウムチャンネルの活性化によるミトコンドリアの膜電位の変化が密接に関与していた．また，水溶性糖脂質（5 mg/kg，静脈内投与）をマウスに前投与後、肺炎球菌を経鼻接種（1x 107 cfu/10 μL）した結果，水溶性糖脂質群では，鼻咽頭および肺における肺炎球菌のクリアランス向上、さらに致死抑制効果が認められた．
今後，NKT，TLR4，TLR2，mincleのノックアウトマウスを用いて，水溶性糖脂質の抗感染症メカニズムの解析を行い，新しい感染症予防法の確立を目指す．

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Neutrophil elastase subverts the immune response by cleaving toll-like receptors and cytokines in pneumococcal pneumonia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hisanori Domon, Kosuke Nagai, Tomoki Maekawa, Masataka Oda, Daisuke Yonezawa, Wataru Takeda, Takumi Hiyoshi, Hikaru Tamura, Masaya Yamaguchi, Shigetada Kawabata, and Yutaka Terao
  • 雑誌名: Front. Immunol. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.3389/fimmu.2018.00732
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sulfated vizantin induces the formation of macrophage extracellular traps. (2018)
  • 著者名/発表者名: Masataka Oda, Mie Kurosawa, Hirofumi Yamamoto, Hisanori Domon, Tatsuya Kimura, Toshihito Isono, Tomoki Maekawa, Naoki Hayashi, Noriteru Yamada, Yui Furue, Daichi Kai, and Yutaka Terao
  • 雑誌名: Microbial. Immunol. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/1348-0421.12589
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antimicrobial activity of the constituents of Dalbergia tonkinensis Prain and structural-bioactive highlights. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nihin The Son, Masataka Oda, Naoki Hayashi, Daiki Yamaguchi, Yu Kawagishi, Fumi Takahashi, Kenichi Harada, Nguyen Manh Cuong, and Yoshiyasu Fukuyama
  • 雑誌名: Nat. Prod. Commun. 巻: 13 ページ: 157-161
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Pneumococcal DNA-binding proteins released through autolysis induce the production of proinflammatory cytokines via toll-like receptor 4. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Nagai, Hisanori Domon, Tomoki Maekawa, Masataka Oda, Takumi Hiyoshi, Hikaru Tamura, Daisuke Yonezawa, Yoshiaki Arai, Mai Yokoji, Koichi Tabeta, Rie Habuka, Akihiko Saitoh, Masaya Yamaguchi, Shigetada Kawabata, and Yutaka Terao
  • 雑誌名: Cell. Immunol. 巻: 325 ページ: 14-22
  • DOI: 10.1016/j.cellimm.2018.01.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Streptococcus pyogenes CAMP factor promotes bacterial adhesion and invasion in pharyngeal epithelial cells without serum via PI3K/Akt signaling pathway. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mie Kurosawa, Masataka Oda, Hisanori Domon, Toshihito Isono, Yuki Nakamura, Issei Saitoh, Haruaki Hayasaki, Masaya Yamaguchi, Shigetada Kawabata, and Yutaka Terao
  • 雑誌名: Microb. Infect. 巻: 20 ページ: 9-16
  • DOI: 10.1016/j.micinf.2017.09.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] treptococcus pyogenes phospholipase A2 induces the expression of adhesion molecules on human umbilical vein endothelial cells and aorta of mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Masataka Oda, Hisanori Domon, Mie Kurosawa, Toshihito Isono, Tomoki Maekawa, and Yutaka Terao, : Streptococcus pyogenes phospholipase A2 induces the expression of adhesion molecules on human umbilical vein endothelial cells and aorta of mice.
  • 雑誌名: Front. Cell. Infect. Microbiol. 巻: 7 ページ: 300
  • DOI: 10.3389/fcimb.2017.00300
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Isolation and characterization of lymphoid enhancer factor-1-positive deciduous dental pulp stem-like cells after transfection with a piggyBac vector containing LEF1 promoter-driven selection markers. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomoya Murakami, Issei Saitoh, Masahiro Sato, Emi Inada, Miki, Soda, Masataka Oda, Hisanori Domon, Yoko Iwase, Tadashi Sawami, Kazunari Matsueda, Yutaka Terao, Hayato Ohshima, Hirofumi Noguchi, and Haruaki Hayasaki
  • 雑誌名: Arch. Oral Biol. 巻: 81 ページ: 110-120
  • DOI: 10.1016/j.archoralbio.2017.04.033
  • 査読あり
• [学会発表] AMR対策を志向した免疫賦活剤の開発研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小田真隆
  • 学会等名: 第33回 日本環境感染学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 腸管上皮細胞が緑膿菌によるムチン層透過を亢進するメカニズムの解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 林直樹，後藤直正、小田真隆
  • 学会等名: 平成29年度 近畿腸管微生物研究会総会・研究発表会
• [学会発表] 多剤耐性緑膿菌感染マウスに対する機能性糖脂質の効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西澤渚，林直樹，小田真隆
  • 学会等名: 第29回 微生物シンポジウム
• [学会発表] 緑膿菌によるムチン層透過に与えるサイトカインの影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 横谷篤，林直樹，後藤直正，小田真隆
  • 学会等名: 第29回 微生物シンポジウム
• [学会発表] 能性糖脂質によるマクロファージ細胞外捕獲網の発現誘導 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小田真隆
  • 学会等名: 第11回 次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
• [備考] 京都薬科大学 微生物・感染制御学分野ホームページ
  • URL: http://labo.kyoto-phu.ac.jp/bisei/
• [産業財産権] リン酸基を有するトレハロース化合物及びその用途 (2017)
  • 発明者名: 小田真隆，山本博文
  • 権利者名: 大塚化学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2017/008081