口腔微生物由来血中ＴＬＲリガンドによる糖尿病性腎症の発症機構の解明と予防への展開

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H05060
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 沢 禎彦 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (70271666)
• 研究分担者: 加藤 幸成 東北大学, 医学系研究科, 教授 (00571811) ; 畠山 雄次 福岡歯科大学, 口腔歯学部, 教授 (40302161) ; 坂上 竜資 福岡歯科大学, 口腔歯学部, 教授 (50215612)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 糖尿病性腎症 / toll-like receptor / Porphyromonas gingivalis / lipopolysaccharide / 歯周疾患

研究実績の概要

歯周病原細菌Porphyromonas (P.) gingivalis由来lipopolysaccharide (LPS) 誘導性糖尿病性腎症マウスに対するtoll-like receptor (TLR)4阻害剤による腎症予防効果を報告した。TLRは細菌成分を認識してサイトカイン産生を誘導する自然免疫受容体で、糖尿病マウスはTLR2リガンドのP. gingivalis由来LPSの定期的微量頬粘膜投与で全マウスが腎症を起こした。この時生体用TLR2阻害剤の市販がなくエーザイUSAから供試されたTLR4阻害剤エリトランを糖尿病マウスにP. gingivalis LPSと同時投与した（第III相臨床試験まで通過した敗血症特効薬Eritoran,83142-1:2013-0162:Eritoran/E5564, Eisai Inc. USA）。エリトランはTLR2を阻害できないため腎症予防効果は無いはずであった。ところが劇的な効果が見られ、腎症はSTAT3-TLR2経路で誘発されることも明らかとなった。さらに、腎症マウスに腸炎が確認され、強力なTLR4リガンドである腸内細菌Escherichia coli LPSの腎循環への侵入が考えられた。以上より、糖尿病環境で血中に入ったP. gingivalisは体循環から腎循環に入り、構造の複雑な糸球体毛細血管に蓄積し、TLR2経路で腎症の引き金を引くと同時に、糖尿病性フレイルによる腸管免疫の撹乱によりTLR4経路を併せた複雑系を構築すると考えられた。疫学解析は、H29.2.28の個情法改正に伴い再度倫理審査を受け、また代表者の異動により岡山大学主管、福岡歯科大学を共同機関として継続中である。糖尿病性腎症の透析患者は歯周疾患有病率が高く、歯周疾患は糖尿病患者の腎症合併の独立危険因子である可能性が明らかとなってきている。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] LpMab-23-recognizing cancer-type podoplanin is a novel predictor for a poor prognosis of early stage tongue cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki, A., Nakai, H., Sonoda, T., Kaneko, M.K., Kato, Y., Sawa, Y., Hiratsuka, H.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 ページ: 21156-21165
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24986
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression dynamics of podoplanin in the mineralization of cultured osteoblasts with mechanostress. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takenawa, T., Kanai, T., Kitamura, T., Yoshimura, Y., Sawa, Y., Iida, J.
  • 雑誌名: Acta Histochemica Cytochemica 巻: 51 ページ: 41-52
  • DOI: 10.1267/ahc.17031
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The promotion of nephropathy by Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide via toll-like receptors. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kajiwara, K., Takata, S., To, T., Takara, K., Hatakeyama, Y., Tamaoki, S., Darveau, R.P., Ishikawa, H., Sawa, Y.
  • 雑誌名: Diabetology & Metabolic Syndrome 巻: 9 ページ: 73
  • DOI: 10.1186/s13098-017-0271-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Morphological study of tooth development in podoplanin-deficient mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takara, K., Maruo, N., Oka, K., Kaji, C., Hatakeyama, Y., Sawa, N., Kato, Y., Sawa, Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 ページ: e0171912
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0171912
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of a chemically synthesized leucine-rich amelogenin peptide (csLRAP) on chondrogenic and osteogenic cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsuda, Y., Hatakeyama, Y., Nakashima, K., Kamogashira, N., Hatakeyama, J., Sawa, Y.
  • 雑誌名: Journal of Hard Tissue Biology 巻: 26 ページ: 51- 60
  • DOI: 10.2485/jhtb.26.51
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Distinct role of transforming growth factor-beta 1 and fibroblast growth factors in human amelobastoma epithelial cell proliferation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsuda, Y., Kamogashira, N., Hatakeyama, Y., Mikami, T., Nakashima, K., Hatakeyama, Sawa, Y.
  • 雑誌名: Biochemistry and Molecular Biology 巻: 2 ページ: 1-5
  • DOI: 10.11648/j.bmb.20170201.11
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Effects of TLR4 blocking on diabetic nephropathy promoted by the Porphyromon as gingivalis lipopolysaccharide (2017)
  • 著者名/発表者名: 梶原、高田、藤田、高良、畠山、玉置、石川、沢
  • 学会等名: 第65回国際歯科研究学会日本部会（JADR）学術大会