国際メタ解析および新たな統計解析法を活用した結核症と類縁疾患の関連遺伝子の探索

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H05271
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 徳永 勝士 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (40163977)
• 研究分担者: 莚田 泰誠 国立研究開発法人理化学研究所, その他, 研究員 (40392146) ; 野内 英樹 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 客員研究員 (60437845) ; 大前 陽輔 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 特任助教 (70722552)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: ゲノム / 感染症 / 結核 / 遺伝子 / 遺伝統計 / 医療・福祉

研究実績の概要

本研究の目的は、ゲノム情報を用いて結核症の感受性遺伝子を探索するとともに、それを診断および治療に繋げることである。

東京大学の研究チームは、理化学研究所、結核予防会、タイ保健省医科学局、インドネシア・ヤルシ大学等のアジアの研究チームと共同研究ネットワークを形成している。本研究計画では、多因子疾患の感受性遺伝子探索の為の新たな統計解析法を開発するとともに、国際結核人類遺伝コンソーシアム(International Tuberculosis Human Genetics Consortium: ITHGC)のゲノムデータを活用して集団間の違いを考慮した結核症の遺伝要因の解明を目指す。

平成29年度は、新たな統計解析法開発として、ゲノム上で離れた複数遺伝子によるハプロタイプが自己免疫疾患に関連する報告に注目し、１Mb以上離れた複数遺伝子が関与するハプロタイプを集団毎に網羅的に解析する手法を開発した。人類遺伝学分野で保有するゲノムワイド関連解析（GWAS）データを活用して解析した結果、6番染色体のHLA領域を含め様々な染色体部位にハプロタイプが検出され、その頻度は集団特異的であった。そして、原発性胆汁性胆管炎（Primary biliary cholangitis：PBC）のGWASデータから、PBCと関連する2つのハプロタイプを同定した。本成果を日本人類遺伝学会で発表し論文化を進めている。また、11月にITHGCの会議を東京で行い、一塩基多型(SNP: Single Nucleotide Polymorphism)毎の国際メタ解析から新しい結核症感受性遺伝子領域を同定した成果について論文化を進めている。並行して、抗結核薬による肝障害に関して、我々自身が収集した日本人・タイ人・インドネシア人各集団のサンプルにおけるGWASならびに国際メタ解析を実施し、その成果の論文化を進めている。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] St. Jude Children's Research Hospital/Massachusetts General Hospital(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: St. Jude Children's Research Hospital/Massachusetts General Hospital
• [国際共同研究] Oxford University(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: Oxford University
• [国際共同研究] タイ保健省医科学局/Mahidol University(タイ)
  • 国名: タイ
  • 外国機関名: タイ保健省医科学局/Mahidol University
• [国際共同研究] Yarsi University(インドネシア)
  • 国名: インドネシア
  • 外国機関名: Yarsi University
• [雑誌論文] Pathogen lineage-based genome-wide association study identified CD53 as susceptible locus in tuberculosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Omae Y, Toyo-Oka L, Yanai H, Nedsuwan S, Wattanapokayakit S, Satproedprai N, Smittipat N, Palittapongarnpim P, Sawanpanyalert P, Inunchot W, Pasomsub E, Wichukchinda N, Mushiroda T, Kubo M, Tokunaga K, Mahasirimongkol S
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 62 ページ: 1015-1022
  • DOI: 10.1038/jhg.2017.8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Strain-based HLA association analysis identified HLA-DRB1*09:01 associated with modern strain tuberculosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Toyo-Oka L, Mahasirimongkol S, Yanai H, Mushiroda T, Wattanapokayakit S, Wichukchinda N, Yamada N, Smittipat N, Juthayothin T, Palittapongarnpim P, Nedsuwan S, Kantipong P, Takahashi A, Kubo M, Sawanpanyalert P, Tokunaga K
  • 雑誌名: HLA 巻: 90 ページ: 149-156
  • DOI: 10.1111/tan.13070
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Genome-Wide Association and Replication Study of Hepatotoxicity Induced by Antiretrovirals Alone or with Concomitant Anti-Tuberculosis Drugs (2017)
  • 著者名/発表者名: Petros Z, Lee MT, Takahashi A, Zhang Y, Yimer G, Habtewold A, Schuppe-Koistinen I, Mushiroda T, Makonnen E, Kubo M, Aklillu E
  • 雑誌名: OMICS 巻: 21 ページ: 207-216
  • DOI: 10.1089/omi.2017.0019
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] ：感染症におけるヒトゲノム・病原体ゲノム解析: シンポジウム「ゲノム医科学の新展開」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 徳永勝士
  • 学会等名: 生命科学系学会合同年次大会
  • 招待講演
• [学会発表] Meta-analysis of NAT2 Genotypes and the Risk for Anti-tuberculosis Induced Liver Injury (ATDILI) (2017)
  • 著者名/発表者名: Suvichapanich S, Zarah H, Mushiroda T, Mahasirimongkol S, Toyo-oka L, Chaikledkaew U, Jittikoon J, Yuliwulandari R, Yanai H, Wattanapokayakit S, Tokunaga K
  • 学会等名: The 15th International Congress of Therapeutic Drug Monitoring & Clinical Toxicology 2017 (IATDMCT 2017)
  • 国際学会
• [学会発表] 免疫関連疾患、特に感染症のヒト遺伝要因 (2017)
  • 著者名/発表者名: 徳永勝士
  • 学会等名: Advanced Seminar Series on Microbiology and Immunology、大阪大学微生物病研究所
  • 招待講演
• [学会発表] HLA as predominant genetic factors for autoimmune diseases, infectious diseases and adverse drug reactions (2017)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga K
  • 学会等名: The 17th International HLA & Immunogenetics Workshop, Asilomar, USA
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 複数遺伝子ハプロタイプの発見と自己免疫疾患リスクとの相関Long multigene haplotypes: their discovery, specificity to populations, and associations with autoimmune disease risk (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasui Y, Moon W, Im C, Nakamura M, Tokunaga K
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第62回大会
• [学会発表] Gene expression signature as a potential treatment monitoring biomarker for active tuberculosis in Thailand (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyahara R, Satproedprai N, Wichukchinda N, Yanai H, Toyo-oka L, Tokunaga K, Mahasirimongkol S
  • 学会等名: the 67th Annual Meeting of The American Society of Human Genetics
  • 国際学会
• [学会発表] The association between the ratio of monocytes to lymphocytes and incidence of tuberculosis among antiretroviral treatment-naive HIV-infected adults in Lampang, northern Thailand (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya N, Wichukchinda N, Mahasirimongkol S, Rojanawiwat A, Naranbhai V, Yanai H, Tokunaga K, Ariyoshi K, Pathipvanich P, Sawanpanyalert P
  • 学会等名: The 21st International Epidemiological Association (IEA) World Congress of Epidemiology (WCE2017)
  • 国際学会
• [学会発表] Monocyte/Lymphocyte Ratio predict the risk of Tuberculosis among HIV-infected population in Mae Chan, Thailand (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyahara R, Piyaworawong S, Tsuchiya N, Prechamat P, Kriengwatanapong P, Wongyai J, Bupachat S, Yamada N, Summanapan S, Mahasirimongko S, Yanai H
  • 学会等名: The 21st International Epidemiological Association (IEA) World Congress of Epidemiology (WCE2017)
  • 国際学会
• [備考] 東京大学大学院医学系研究科人類遺伝教室
  • URL: http://www.humgenet.m.u-tokyo.ac.jp/
• [産業財産権] 結核菌遺伝系統特異的に結核症発症のリスクを判定する方法 (2017)
  • 発明者名: 東京大学、理化学研究所、タイ保健省医科学局
  • 権利者名: 東京大学、理化学研究所、タイ保健省医科学局
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2017-150296