細胞内代謝シフトを解析、統合、理解するためのベイズモデリング

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H05325
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 島村 徹平 名古屋大学, 医学系研究科, 特任准教授 (00623943)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: システム生物学 / ネットワーク解析 / 代謝シフト / マルチオミクス

研究実績の概要

著しく変動する外界の環境変化に応じて、細胞は代謝経路を流動的に調整することで生体内の恒常性を維持しているが、その詳細な分子機構は未解明のままである。本研究課題では、ゲノム、エピゲノム、メタボローム、プロテオーム、トランスクリプトームといった多階層のオミクスデータをベイズ的アプローチにより統合し、予測精度の高い階層横断的な代謝流束ネットワークを推定することにより、細胞内代謝シフトを解析、統合、理解するための方法論を開発する。また、代謝異常やがんにおけるエネルギー代謝のリプログラミングや薬剤抵抗性のメカニズム解明、疾病診断、各種疾患マーカーの探索などへの応用を試みる。平成２９年度は以下の進展があった。①：前年度開発したミカエリス・メンテン式に基づく代謝酵素と代謝流速の関係性に加え、代謝物の構造情報の制約を事前情報として取り柄れた代謝物・代謝流速予測のためのベイズ推定法を開発した。②：推定されたケース群とコントロール群の代謝流速ネットワークを比較し、代謝流速に影響を及ぼす因子を同定する解析手法を開発した。③：①および②で開発した手法をシミュレーションデータに適用し、解析手法の問題点と推定精度を検証した。④：研究協力者との連携の下、開発手法を同位体標識を利用したメタボロームデータ、および代謝酵素をノックダウン・過剰発現した実験データに適用し、代謝流速に影響を及ぼす因子を同定するとともに、その因子の分子生物学的な検証を行った。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究課題に必要な解析の要素技術を開発し、研究協力者との共同研究も順調に進めることができた。

今後の研究の推進方策

研究協力者との有機的な連携の下で、代謝シフトに関する知識を深化させるとともに、代謝異常やがんにおけるエネルギー代謝のリプログラミングや薬剤抵抗性のメカニズム解明、疾病診断、各種疾患マーカーの探索などへの応用に繋げる情報解析基盤技術に開発に繋げる。

研究成果

• [雑誌論文] ER stress signaling promotes the survival of cancer 'persister cells' tolerant to EGFR tyrosine kinase inhibitors. (2017)
  • 著者名/発表者名: Terai H, Kitajima S, Potter DS, Matsui Y, Gutierrez Quiceno L, Chen T, Kim TJ, Rusan M, Thai TC, Piccioni F, Donovan KA, Kwiatkowski N, Hinohara K, Wei G, Gray NS, Fischer ES, Wong KK, Shimamura T, Letai A, Hammerman PS, Barbie DA.
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 78(4) ページ: 1044-1057
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-17-1904
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Integrated molecular characterization of the lethal pediatric cancer pancreatoblastoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Isobe T, Seki M, Yoshida K, Sekiguchi M, Shiozawa Y, Shiraishi Y, Kimura S, Yoshida M, Inoue Y, Yokoyama A, Kakiuchi N, Suzuki H, Kataoka K, Sato Y, Kawai T, Chiba K, Tanaka H, Shimamura T et al. and Takita J.
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 78(4) ページ: 865-876
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-17-2581
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adaptive NetworkProfiler for Identifying Cancer Characteristic-Specific Gene Regulatory Networks. (2017)
  • 著者名/発表者名: Park H, Shimamura T, Imoto S, Miyano S.
  • 雑誌名: J Comput Biol 巻: 25(2) ページ: 130-145
  • DOI: 10.1089/cmb.2017.0120
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive genetic analysis of donor cell derived leukemia with KMT2A rearrangement. (2017)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi R, Muramatsu H, Okuno Y, Suzuki K, Obu S, Nakatochi M, Shimamura T, Takahashi Y, Horikoshi Y, Watanabe K, Kojima S.
  • 雑誌名: Pediatr Blood Cancer 巻: 65(2) ページ: e26823
  • DOI: 10.1002/pbc.26823
  • 査読あり
• [雑誌論文] Japanese genome-wide association study identifies a significant colorectal cancer susceptibility locus at chromosome 10p14. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Sugimachi K, Yamamoto K, Niida A, Shimamura T, Sato T, Watanabe M, Tanaka J, Kudo S, Sugihara K, Hase K, Kusunoki M, Yamada K, Shimada Y, Moriya Y, Suzuki Y, Miyano S, Mori M, Mimori K.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 108(11) ページ: 2239-2247
  • DOI: 10.1111/cas.13391
  • 査読あり
• [雑誌論文] PRC2-mediated transcriptomic alterations at the embryonic stage govern tumorigenesis and clinical outcome in MYCN-driven neuroblastoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsubota S, Kishida S, Shimamura T, Ohira M, Yamashita S, Cao D, Kiyonari S, Ushijima T, Kadomatsu K.
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 77(19) ページ: 5259-5271
  • DOI: 10.1158/0008-5472
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic relevance of genetic alterations in diffuse lower-grade gliomas. (2017)
  • 著者名/発表者名: Aoki K, Nakamura H, Suzuki H, Matsuo K, Kataoka K, Shimamura T, Motomura K, Ohka F, Shiina S, Yamamoto T, Nagata Y, Yoshizato Y, Mizoguchi M, Abe T, Momii Y, Muragaki Y, Watanabe R, Ito I, Sanada M, Yajima H, Morita N, Takeuchi I, Miyano S, Wakabayashi T, Oagwa S, Natsume A.
  • 雑誌名: Neuro-Oncology 巻: 20(1) ページ: 66-77
  • DOI: 10.1093/neuonc/nox132
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recurrent SPI1 (PU.1) fusions in high-risk pediatric T cell acute lymphoblastic leukemia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Seki M, Kimura S, Isobe T, Yoshida K, Ueno H, Nakajima-Takagi Y, Wang C, Lin L, Kon A, Suzuki H, Shiozawa Y, Kataoka K, Fujii Y, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Shimamura T et al. and Takita J.
  • 雑誌名: Nat Genet 巻: 49(8) ページ: 1274-1281
  • DOI: 10.1038/ng.3900
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long Noncoding RNA JHDM1D-AS1 Promotes Tumor Growth by Regulating Angiogenesis in Response to Nutrient Starvation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kondo A, Nonaka A, Shimamura T, Yamamoto S, Yoshida T, Kodama T, Aburatani H, Osawa T.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 37(18) ページ: e00125-17
  • DOI: 10.1128/MCB.00125-17
  • 査読あり
• [雑誌論文] phyC: Clustering cancer evolutionary trees. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsui Y, Niida A, Uchi R, Mimori K, Miyano S, Shimamura T.
  • 雑誌名: PLoS Comput Biol 巻: 13(5) ページ: e1005509
  • DOI: 10.1371/journal.pcbi.1005509
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dynamically and epigenetically coordinated GATA/ETS/SOX transcription factor expression is indispensable for endothelial cell differentiation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanki Y, Nakaki R, Shimamura T, Matsunaga T, Yamamizu K, Katayama S, Suehiro JI, Osawa T, Aburatani H, Kodama T, Wada Y, Yamashita JK, Minami T.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res 巻: 45(8) ページ: 4344-4358
  • DOI: 10.1093/nar/gkx159
  • 査読あり
• [雑誌論文] Addiction to the IGF2-ID1-IGF2 circuit for maintenance of the breast cancer stem-like cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tominaga K, Shimamura T, Kimura N, Murayama T, Matsubara D, Kanauchi H, Niida A, Shimizu S, Nishioka K, Tsuji EI, Yano M, Sugano S, Shimono Y, Ishii H, Saya H, Mori M, Akashi K, Tada KI, Ogawa T, Tojo A, Miyano S, Gotoh N.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 36(9) ページ: 1276-1286
  • DOI: 10.1038/onc.2016.293
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extracellular Acidic pH Activates the Sterol Regulatory Element-Binding Protein 2 to Promote Tumor Progression. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kondo A, Yamamoto S, Nakaki R, Shimamura T, Hamakubo T, Sakai J, Kodama T, Yoshida T, Aburatani H, Osawa T.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 18(9) ページ: 2228-2242
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.02.006
  • 査読あり
• [学会発表] GIMLET: Identifying Biological Modulators in Context-Specific Gene Regulation Using Local Energy Statistics (2017)
  • 著者名/発表者名: 島村徹平
  • 学会等名: CIBB2017(Computational Intelligence methods for Bioinformatics and Biostatistics)
  • 国際学会
• [学会発表] 生命科学におけるビッグデータ駆動型科学の実践と将来 (2017)
  • 著者名/発表者名: 島村徹平
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
  • 招待講演
• [学会発表] Sparse Regression Modeling of Drug Response with A Localized Estimation Framework (2017)
  • 著者名/発表者名: 島村徹平
  • 学会等名: ISMB/ECCB2017(Intelligent Systems for Molecular Biology and the 16TH European Conference on Computational Biology)
  • 国際学会