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今年度当初は、「新規リボソーム結合性分子の迅速スクリーニング」を予定していたが、後述の「アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いた配列選択的終止コドンリードスルー誘導法」に関する研究において大きな進展があったため、注力して研究を行った。
ナンセンス変異は、アミノ酸に対応するコドンが終止コドン（PTC）に置きかわる変異で、タンパク質合成が途中で終了し機能不全のタンパク質が合成されるため、重篤な疾患につながる。そのような疾患を治療するための方法としてリードスルー療法が知られている。この手法では、リボソームがPTCを翻訳する際にアミノアシルtRNAを取り込ませることで、全長タンパク質を産生させる。翻訳の正確性を低下させるアミノグリコシドなどの化合物は、リードスルー治療に利用されてきた。しかし、不正確な翻訳を非特異的に誘導することによる毒性が臨床応用を制限している。本研究では、標的の終止コドン特異的なリードスルーを可能にする新規リードスルー戦略の開発を行った。
私は、真核生物の翻訳終結機構に着目した。近年報告されたcryo-EM分析によって、真核生物終結因子（eRF1）は終止コドンに結合すると、mRNAをU字型コンフォメーションに変形させることが示された。 U-ternの形成はmRNAをリボソーム進入トンネルに引き込む。したがって、PTCの下流に結合するアンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）が、mRNAの引き込み、すなわち翻訳終結を妨害し、アミノアシルtRNAの取り込みを誘導すると仮定した。実際に、適切な配列のASOがリードスルーを誘起することが示された。
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