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2015 年度 実績報告書

ストレス応答を司る神経回路の動態と破綻機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 15H05569
研究機関東京大学

研究代表者

佐々木 拓哉  東京大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (70741031)

研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2018-03-31
キーワード神経回路 / マルチユニット記録 / ストレス応答 / 海馬 / 局所場電位
研究実績の概要

本研究では、ストレス応答における脳活動パターンと末梢活動の関連を解明することを目指した。はじめに実験技術を確立するために、マウスやラットにおいて、数十本の脳波測定用電極を脳に埋め込み、同時に、腹部に心電図測定電極を埋め込んだ。これらの電極の信号を1つの装置に効率的に取り込むために、動物の頭部に慢性的に設置できる電子回路基板を作成した。手術の訓練や電極位置の実験検討を繰り返し、現在では、ほぼ確実に生体電気信号の大規模測定が可能となっている。本方法論は、現在1つの論文としてまとめ、Journal of Pharmacological Science誌に投稿中である。多数の脳波と心電図を同時に記録する方法としては、最も簡便かつ効率的な計測法が確立できたと考える。この技術を用いて、ストレス応答に対する生体信号の変動を解析している。これまでに、ラットに社会的敗北ストレスを加える行動実験を行っても、本計測システムが安定であることを確認している。
また、確立した脳波計測法の有効性を検討し、病態生理学研究に生かすため、脳が低還流状態に陥った際の局所場電位変動を調べた。その結果、大脳新皮質と海馬では、低還流状態に対し、異なった電気的応答の時間変化を示すことを見出した。本研究成果は、Neuroscience Research誌に掲載された(Nishimura et al, 2016)。さらに、実験に用いる齧歯目動物の行動学的特徴を明らかにするため、複数の選択肢が存在するような複雑な行動課題中の行動パターンを解析した。その結果、動物は試行錯誤を繰り返すほど、正しい解答に到達するまでの時間が短くなることを示した。この研究成果は、Scientific Reportsに掲載された(Igata, Sasaki*, Ikegaya*, 2016)。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究課題の1つである (1)ストレス応答への順応過程については、動物の行動試験パラダイムを確立した。具体的には、ラットがストレス応答に順応しなければ報酬が得られないような行動タスクを設計した。通常、動物は一度ストレス刺激を体験してしまうと、二度とその環境には自ら入ることがなくなってしまうが、ストレス刺激として電気刺激の強度を様々に調節することで、どのような動物でも電気刺激に自ら順応しつつ、報酬を得るような行動を呈するようになった。現在は、こうした行動中のラットに大規模計測法(研究実績の概要に記述)を適用し、海馬の多細胞活動と自律神経活動の相関を調べている。もう1つの課題である (2)慢性応答による機能破綻については、他個体に攻撃されるような社会的敗北ストレスを用いた行動実験法を確立した。敗北ストレスに慢性的に暴露された動物において、様々な脳部位の電気的活動を計測したところ、海馬の歯状回において、顕著に活動レベルの低下が観察された。本成果は、現在1つの論文としてまとめ、学術誌に投稿中である。さらに本現象の生理メカニズムを詳しく調べるために、同様の計測法を適用して解析を行っている。本ストレスモデルでは、動物どうしの接触が必要であるため、計測法の安定性が懸念されていたが、適切な保護具を取り付ければ、電気ノイズがほとんどなく、安定した計測が可能である。特に着目しているのは、脳におけるストレス記憶の再生過程であり、海馬などの領域でストレス情報を表象するニューロンの活動が再生された際に、末梢の自律神経系にも影響が及ぶか調べている。得られる結果は、従来の仮説の妥当性を機能動態の観点から再検討し、根本療法の標的考案に貢献できると期待している。

今後の研究の推進方策

行動課題と電気生理計測法が確立できたため、今後は実際のデータ取得を推進していく。具体的には、大脳皮質領域に数十本の電極を埋め込み、脳波を参照しながら、目的位置である海馬や前頭前皮質に到達させる。同時に心電図計測用の電極を背部の皮下に埋入する。ここまでは、すべての実験目的に共通のプロトコルである。(1)能動的にストレス刺激を受容するような迷路課題を動物に学習させ、順応を調べる。順応では、前頭前皮質など高次脳領域がトップダウン的に下位神経系を制御する機構を解析する。また、ストレス記憶に対応した神経細胞は、重要なエピソードとして、ストレッサー非存在時の休憩中にも繰り返し活動し、これが記憶想起のメカニズムになると考えられる。日数を経て発現する順応との時間変化を照合する。(2)慢性的なストレス応答による機能破綻を調べる。社会的敗北ストレスに対応した細胞は、繰り返し活動が再生されると予想される。この際に、自律神経系などの末梢反応にまで同調した変化が見られるか解析する。このような現象は、中枢と末梢の同時記録によって初めて検証可能であり、ストレス経験後の不安や心的外傷など、心因性由来の身体不調の発症機序を直接的に考察できるものと期待する。また本研究では、網羅的な機能計測の利点を生かし、破綻過程において、全身神経系の連関パターンの変化を解明する。例えば、初めに異常が生じるのはどの脳部位で、これがどのように全体のバランスを乱すか、といった時系列変化を記述する。

  • 研究成果

    (23件)

すべて 2016 2015 その他

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件、 謝辞記載あり 3件) 学会発表 (15件) (うち国際学会 4件、 招待講演 5件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] Homeostatic changes in neuronal network oscillations in response to continuous hypoperfusion in the mouse forebrain.2016

    • 著者名/発表者名
      Y. Nishimura, R. Abe, T. Sasaki*, Y. Ikegaya*
    • 雑誌名

      Neuroscience Research

      巻: in press ページ: in press

    • DOI

      10.1016/j.neures.2016.02.007

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Subcellular calcium dynamics during juvenile development in mouse hippocampal astrocytes.2016

    • 著者名/発表者名
      R. Nakayama, T. Sasaki*, KF. Tanaka, Y. Ikegaya*
    • 雑誌名

      European Journal of Neuroscience

      巻: 43 ページ: 923-32

    • DOI

      10.1111/ejn.13188

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Early Failures Benefit Subsequent Task Performance.2016

    • 著者名/発表者名
      H. Igata, T. Sasaki*, Y. Ikegaya*
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 6 ページ: 21293

    • DOI

      10.1038/srep21293

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] cAMP-dependent Calcium Oscillations of Astrocytes: An Implication for Pathology.2016

    • 著者名/発表者名
      S. Ujita, T. Sasaki*, A. Asada, K. Funayama, M. Gao, K. Mikoshiba, N. Matsuki, Y. Ikegaya*
    • 雑誌名

      Cerebral Cortex

      巻: in press ページ: in press

    • DOI

      in press

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Memory formation and retrieval of neuronal silencing in the auditory cortex.2015

    • 著者名/発表者名
      H. Nomura*+, K. Hara, R. Abe, N. Hitora-Imamura, R. Nakayama, T. Sasaki*, N. Matsuki, Y. Ikegaya*
    • 雑誌名

      Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America

      巻: 112 ページ: 9740-9744

    • DOI

      10.1073/pnas.1500869112

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Spatial and memory circuits in the medial entorhinal cortex.2015

    • 著者名/発表者名
      T. Sasaki, S. Leutgeb, JK. Leutgeb*
    • 雑誌名

      Current Opinion in Neurobiology

      巻: 32 ページ: 16-23

    • DOI

      10.1016/j.conb.2014.10.008

    • 査読あり
  • [学会発表] 大規模脳波解析を用いた脳低潅流に対する神経活動変化の解析2016

    • 著者名/発表者名
      西村侑也、阿部麗実、佐々木拓哉、池谷裕二
    • 学会等名
      第89回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県・横浜市)
    • 年月日
      2016-03-09 – 2016-03-09
  • [学会発表] 脳波、心電図、筋電図の自由行動中の動物からの同時記録:脳末梢連関の理解を目指して2016

    • 著者名/発表者名
      岡田桜、井形秀吉、西村侑也、佐々木拓哉、池谷裕二
    • 学会等名
      第89回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県・横浜市)
    • 年月日
      2016-03-09 – 2016-03-09
  • [学会発表] 脳機能に秘められた神経信号を読み解く2016

    • 著者名/発表者名
      佐々木拓哉
    • 学会等名
      東北脳科学ウインタースクール
    • 発表場所
      小原温泉旅館かつらや(宮城県・白石市)
    • 年月日
      2016-02-21 – 2016-02-21
    • 招待講演
  • [学会発表] Spatial working memory in the hippocampus2015

    • 著者名/発表者名
      Takuya Sasaki
    • 学会等名
      Circuit Construction in the Mammalian Brain
    • 発表場所
      遺伝学研究所(静岡県・三島市)
    • 年月日
      2015-12-06 – 2015-12-06
    • 招待講演
  • [学会発表] Behavioral strategies in a multiple-choice spatial task of the mouse.2015

    • 著者名/発表者名
      H. Igata, T.Sasaki,Y. Ikegaya
    • 学会等名
      45th Society for Neuroscience annual meeting
    • 発表場所
      Chicago, USA
    • 年月日
      2015-10-18 – 2015-10-18
    • 国際学会
  • [学会発表] A novel model of respiratory rhythm generation: a mechanism by interaction of intrinsically oscillating astrocytes and neurons2015

    • 著者名/発表者名
      Y. Okada, Y. Oku, T. Sasaki, C. Vivar, S. Yokota, K. Takeda, I. Fukushi I. Yazawa, H. Someya, Y. Tamura
    • 学会等名
      45th Society for Neuroscience annual meeting
    • 発表場所
      Chicago, USA
    • 年月日
      2015-10-18 – 2015-10-18
    • 国際学会
  • [学会発表] Astrocyte calcium dynamics during early and late juvenile periods in the mouse hippocampus.2015

    • 著者名/発表者名
      R. Nakayama, T.Sasaki,Y. Ikegaya
    • 学会等名
      45th Society for Neuroscience annual meeting
    • 発表場所
      Chicago, USA
    • 年月日
      2015-10-18 – 2015-10-18
    • 国際学会
  • [学会発表] 空間課題における学習初期の探索行動は、後の行動成績を決定する2015

    • 著者名/発表者名
      井形秀吉、佐々木拓哉、池谷裕二
    • 学会等名
      第24回海馬と高次脳機能学会
    • 発表場所
      岐阜大学(岐阜県・岐阜市)
    • 年月日
      2015-10-10 – 2015-10-10
  • [学会発表] 海馬における空間記憶のメカニズム2015

    • 著者名/発表者名
      佐々木拓哉
    • 学会等名
      第24回海馬と高次脳機能学会
    • 発表場所
      岐阜大学(岐阜県・岐阜市)
    • 年月日
      2015-10-10 – 2015-10-10
    • 招待講演
  • [学会発表] 次世代の神経系研究を実現する大規模計測法構築2015

    • 著者名/発表者名
      佐々木拓哉
    • 学会等名
      次世代を担う創薬・医療理シンポジウム 2015
    • 発表場所
      東京大学(東京・文京区)
    • 年月日
      2015-08-29 – 2015-08-29
    • 招待講演
  • [学会発表] 複雑な迷路課題においてマウスはどのように最適な経路を学習するか2015

    • 著者名/発表者名
      井形秀吉、佐々木拓哉、池谷裕二
    • 学会等名
      第9回先端分子薬理研究会
    • 発表場所
      日本大学薬学部(千葉県・船橋市)
    • 年月日
      2015-08-08 – 2015-08-08
  • [学会発表] 生後発達期における海馬アストロサイト突起のカルシウム活動2015

    • 著者名/発表者名
      中山亮太、佐々木拓哉、池谷裕二
    • 学会等名
      第38回日本神経科学大会
    • 発表場所
      京都国際会館(京都府・京都市)
    • 年月日
      2015-07-29 – 2015-07-29
  • [学会発表] 複雑な迷路課題におけるマウスの行動戦略2015

    • 著者名/発表者名
      井形秀吉、佐々木拓哉、池谷裕二
    • 学会等名
      第38回日本神経科学大会
    • 発表場所
      京都国際会館(京都府・京都市)
    • 年月日
      2015-07-29 – 2015-07-29
  • [学会発表] 海馬アストロサイトのカルシウム活動の生後発達変化2015

    • 著者名/発表者名
      中山亮太、佐々木拓哉、池谷裕二
    • 学会等名
      第132回日本薬理学会関東部会
    • 発表場所
      明海大学(千葉県浦安市)
    • 年月日
      2015-07-04 – 2015-07-04
  • [学会発表] The role of dentate-hippocampal networks in working memory2015

    • 著者名/発表者名
      Takuya Sasaki
    • 学会等名
      2015 Sino-Japanese Symposium on life Science
    • 発表場所
      Hangzhou, China
    • 年月日
      2015-05-23 – 2015-05-23
    • 国際学会 / 招待講演
  • [備考]

    • URL

      http://yakusaku.jp/

  • [備考]

    • URL

      http://sasaki-brain.net/allpublication

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公開日: 2017-01-06  

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