骨髄異形成症候群の病態解明および治療標的分子の同定に関する研究

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H05668
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 吉田 健一 京都大学, 医学研究科, 助教 (50738226)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 癌 / ゲノム

研究実績の概要

骨髄異形成症候群（MDS）は、血球形態の異常を伴った骨髄不全と急性骨髄性白血病への移行を特徴とする骨髄性腫瘍である。MDSにおいては一部の症例で脱メチル化剤が有効であるが、治療効果を予測できるマーカーはこれまで同定されていなかった。本研究では、高リスクMDS で脱メチル化剤Azacitidineによる治療前後に経時的に採取された72例のMDS 試料について骨髄性腫瘍におけるドライバー遺伝子の標的遺伝子シークエンスを行った。平均1000×と高深度でシーケンスすることにより、正確に変異アレル頻度を測定し、治療前後のクローンサイズおよびクローン構造の変化を解析することが可能であり、治療効果と相関する遺伝子異常について解析した。治療効果と変異アレル頻度から測定されたクローンサイズの変化はよく相関しており、寛解例ではクローンサイズが著明に減少していた。本コホートで最も高頻度に認められた遺伝子異常はTP53変異であったが、完全寛解が得られた症例のほとんどはTP53変異例であり、TP53変異がAzacitidine治療奏功性のマーカーとなることが示唆された。また、前年度に行ったRNAシーケンスによりMDS症例の発現解析を行い、その結果MDS症例は大きく発現パターンから2群に分けられることがわかった。1群（Class-I）は赤芽球系の遺伝子の発現の亢進に特徴づけられ、もう1群（Class-II）はシグナル分子や幹細胞に関わる遺伝子の発現が亢進しており、Class-IIの症例では高頻度に白血病化がみられており、Class-Iに比べて予後不良であった。本研究で同定されたTP53変異による脱メチル化剤の効果の予測や、遺伝子発現による予後予測は今後の臨床的な応用が期待される。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Radboud University(オランダ)
  • 国名: オランダ
  • 外国機関名: Radboud University
• [国際共同研究] Cleaveland clinic(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Cleaveland clinic
• [雑誌論文] Dynamics of clonal evolution in myelodysplastic syndromes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Makishima H, Yoshizato T, Yoshida K, Sekeres MA, Suzuki H, Nagata Y, Sanada M, Okuno Y, Hirsch C, Kuzmanovic T, Sato Y, Sato-Otsubo A, Shiraishi Y, Chiba K, Haferlach C, Kern W, Tanaka H, Shiozawa Y, Nakamaki T, Miyawaki S, Chiba S, Miyano S, Shih LY, Haferlach T, Ogawa S, Maciejewski JP et al.
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 49 ページ: 204-212
  • DOI: 10.1038/ng.3742.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Clonal evolution in myelodysplastic syndromes. (2017)
  • 著者名/発表者名: da Silva-Coelho P, Kroeze LI, Yoshida K, Koorenhof-Scheele TN, Knops R, van de Locht LT, de Graaf AO, Massop M, Sandmann S, Dugas M, Stevens-Kroef MJ, Cermak J, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, de Witte T, Blijlevens NMA, Muus P, Huls G, van der Reijden BA, Ogawa S, Jansen JH.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1038/ncomms15099.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Recurrent genetic defects on chromosome 5q in myeloid neoplasms. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hosono N, Makishima H, Mahfouz R, Przychodzen B, Yoshida K, Jerez A, LaFramboise T, Polprasert C, Clemente MJ, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Sanada M, Cui E, Verma AK, McDevitt MA, List AF, Saunthararajah Y, Sekeres MA, Boultwood J, Ogawa S, Maciejewski JP.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 ページ: 6483-6495
  • DOI: 10.18632/oncotarget.14130.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Impact of genetic alterations in stem-cell transplantation for myelodysplasia and secondary acute myeloid leukemia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshizato T, Nannya Y, Atsuta Y, Shiozawa Y, Iijima-Yamashita Y, Yoshida K, Shiraishi Y, Suzuki H, Nagata Y, Sato Y, Kakiuchi N, Matsuo K, Onizuka M, Kataoka K, Chiba K, Tanaka H, Ueno H, Nakagawa MM, Itonaga H, Kanda Y, Sekeres MA, Maciejewski JP, Miyazaki Y, Sanada M, Miyano S, Makishima H, Ogawa S et al.
  • 雑誌名: Blood 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1182/blood-2016-12-754796.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Somatic PHF6 mutations in 1760 cases with various myeloid neoplasms. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mori T, Nagata Y, Makishima H, Sanada M, Shiozawa Y, Kon A, Yoshizato T, Sato-Otsubo A, Kataoka K, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Ishiyama K, Miyawaki S, Mori H, Nakamaki T, Kihara R, Kiyoi H, Koeffler HP, Shih LY, Miyano S, Naoe T, Haferlach C, Kern W, Haferlach T, Ogawa S, Yoshida K.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 30 ページ: 2270-2273
  • DOI: 10.1038/leu.2016.212.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Genetic Landscape and Clonal Evolution Following 5-Aza Therapy in Patients with High-Risk Myelodysplastic Syndromes (2016)
  • 著者名/発表者名: June Takeda, Yusuke Shiozawa, Yuichi Shiraishi, Yusuke Okuno, Keisuke Kataoka, Kenichi Chiba, Hiroko Tanaka, Masashi Sanada, Shigeru Chiba, Norio Asou, Hitoshi Kiyoi, Yasushi Miyazaki, Hideki Makishima, Satoru Miyano, Seishi Ogawa, Kenichi Yoshida et al.
  • 学会等名: 58th ASH Annual Meeting & Expositionnual meeting
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2016-12-05 – 2016-12-05
  • 国際学会
• [学会発表] Clonal evolution following azacitidine therapy in patients with high-risk myelodysplastic syndromes (2016)
  • 著者名/発表者名: June Takeda, Kenichi Yoshida, Tetsuichi Yoshizato, Yusuke Shiozawa, Hideki Makishima, Yasuhito Nannya, Hiromichi Suzuki, Yuichi Shiraishi, Yusuke Okuno, Kenichi Chiba, Satoru Miyano, Masashi Sanada, Kensuke Usuki, Shigeru Chiba, Norio Asou, Yasuyuki Miyazaki, Tomoki Naoe, Hitoshi Kiyoi, Yukio Kobayashi, Seishi Ogawa
  • 学会等名: 第78回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-13 – 2016-10-13
• [学会発表] Clonal evolution following azacitidine therapy in patients with high-risk my elodysplastic syndromes (2016)
  • 著者名/発表者名: 竹田 淳恵、吉田 健一、牧島 秀樹、白石 友一、千葉 健一、千葉 滋、麻生 範雄、宮﨑 泰司、直江 知樹、清井 仁、宮野 悟、小川 誠司
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-07 – 2016-10-07