脂質メディエーターを介した癌と宿主の相互作用による乳癌の浸潤・転移機序の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H05676
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 永橋 昌幸 新潟大学, 医歯学総合病院, 講師 (30743918)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 脂質メディエーター / スフィンゴシン-1-リン酸 / スフィンゴシンキナーゼ / 癌と宿主 / リンパ節転移 / 乳癌 / 癌間質液 / リンパ液

研究実績の概要

乳癌においては、リンパ行性進展を介したリンパ節転移は最も重要な予後規定因子の1つである。申請者は「癌で産生された脂質メディエーター・スフィンゴシン-1-リン酸（S1P）がリンパ管新生を促進する」ことを解明してきた。しかし、生体内においては癌微小環境で産生されるS1Pも存在し、癌と宿主側の相互作用におけるS1Pの生理的機能はいまだ不明である。申請者らは「癌で産生されたS1Pが、リンパ管内皮細胞のS1P産生責任酵素を活性化し、さらにオートクライン・パラクライン効果で癌の浸潤・転移能を促進している」という仮説を立て、本研究を企画した。本研究の目的は「S1P産生責任酵素の遺伝子改変マウスや臨床検体を駆使し、癌と宿主の相互作用におけるS1Pの生理的機能とその臨床的意義を明らかにすること」である。平成29年度は、遺伝子編集ツールであるCRISPR/Cas9システムを用いて確立したSphK1およびSphK2のノックアウト（KO）乳癌細胞株と、乳癌ES細胞を用いて作製したC57BL/6マウス単独系統のSphK1およびSphK2KOマウスを用いて、同種同一系統の癌移植モデルを用いた実験を行った。これにより、癌細胞と宿主各々におけるSphK1、SphK2とS1Pの癌浸潤・転移における役割を解析することが可能となり、癌細胞と宿主によって産生されるS1Pがいずれも癌の発育進展において重要な働きを示していることを発見した。この成果を国際学会で発表し、現在論文化を進めている。また、肥満による慢性炎症が、癌と宿主におけるS1Pをいずれも増加させ、癌を悪化させることを動物モデルを用いて明らかにし、論文として報告した（Cancer Research, In press）。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] ロズウェルパーク癌研究所/バージニア州立大学(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: ロズウェルパーク癌研究所/バージニア州立大学
• [雑誌論文] ABCC1-Exported Sphingosine-1-phosphate, Produced by Sphingosine Kinase 1, Shortens Survival of Mice and Patients with Breast Cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamada Akimitsu、Nagahashi Masayuki、Aoyagi Tomoyoshi、Huang Wei-Ching、Lima Santiago、Hait Nitai C.、Maiti Aparna、Kida Kumiko、Terracina Krista P.、Miyazaki Hiroshi、Ishikawa Takashi、Endo Itaru、Waters Michael R.、Qi Qianya、Yan Li、Milstien Sheldon、Spiegel Sarah、Takabe Kazuaki
  • 雑誌名: Molecular Cancer Research 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-17-0353
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Targeting the SphK1/S1P/S1PR1 Axis That Links Obesity, Chronic Inflammation, and Breast Cancer Metastasis (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagahashi Masayuki、Yamada Akimitsu、Katsuta Eriko、Aoyagi Tomoyoshi、Huang Wei-Ching、Terracina Krista P.、Hait Nitai C.、Allegood Jeremy C.、Tsuchida Junko、Yuza Kizuki、Nakajima Masato、Abe Manabu、Sakimura Kenji、Milstien Sheldon、Wakai Toshifumi、Spiegel Sarah、Takabe Kazuaki
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 78 ページ: 1713～1725
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-17-1423
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The role of sphingosine-1-phosphate in the tumor microenvironment and its clinical implications (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakajima Masato、Nagahashi Masayuki、Rashid Omar M、Takabe Kazuaki、Wakai Toshifumi
  • 雑誌名: Tumor Biology 巻: 39 ページ: 未記載
  • DOI: 10.1177/1010428317699133
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical Impact of Sphingosine-1-Phosphate in Breast Cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuchida Junko、Nagahashi Masayuki、Takabe Kazuaki、Wakai Toshifumi
  • 雑誌名: Mediators of Inflammation 巻: 2017 ページ: 1～9
  • DOI: 10.1155/2017/2076239
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 癌と宿主におけるスフィンゴシン-1-リン酸の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 永橋 昌幸，若井 俊文
  • 雑誌名: BIO Clinica 巻: 32 ページ: 397~404
• [学会発表] The roles of sphingosine-1-phosphate produced by sphingosine kinases in tumor and its microenvironment (2018)
  • 著者名/発表者名: Miura K, Nagahashi M, Nakajima M, Yuza K, Tsuchida J, Hirose Y, Abe M, Sakimura K, Wakai T
  • 学会等名: The 13th Annual Academic Surgical Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Sphingosine-1-phosphate affects tumor-associated immune cells in human breast cancer patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuchida J, Nagahashi M, Moro K, Otani A, Endo M, Ikarashi M, Nakajima M, Koyama Y, Sakata J, Kobayashi T, Kameyama H, Yan Q, Yan L, Takabe K, Wakai T
  • 学会等名: The 13th Annual Academic Surgical Congress
  • 国際学会
• [学会発表] CRISPR/Cas9によるスフィンゴシン-1-リン酸産生酵素の乳癌発育進展における役割解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 三浦要平，中島真人，永橋昌幸，安藤拓也，油座 築，土田純子，田島陽介，坂田 純，小林 隆，亀山仁史，阿部 学，﨑村建司，若井俊文
  • 学会等名: 第117回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 乳がんのがん細胞と宿主におけるスフィンゴシン-1-リン酸産生酵素の機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中島真人，永橋昌幸，大谷彩香，遠藤麻已子，土田純子，諸 和樹，庭野稔之，山浦久美子，利川千絵，長谷川美樹，五十嵐麻由子，小山 諭，坂田 純，亀山仁史，小林 隆，若井俊文
  • 学会等名: 第25回日本乳癌学会学術集会
• [学会発表] シンポジウム15 私たちが日本で行うべき乳癌研究 基礎から臨床まで 日本だからこそできるトランスレーショナルリサーチの実践を目指して (2017)
  • 著者名/発表者名: 永橋昌幸，大渓彩香，遠藤麻巳子，土田純子，諸和樹，庭野稔之，辰田久美子，利川千絵，長谷川美樹，五十嵐麻由子，中島真人，小山 諭，高部和明，若井俊文
  • 学会等名: 第25回日本乳癌学会学術集会
• [学会発表] Symposia S1：New trends for studying cancer invasion and metastasis The role of sphingosine-1-phosphate in tumor microenvironment and metastasis (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagahashi M, Tsuchida J, Nakajima M, Takabe K, Wakai T
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Targeting the SphK1/S1P/S1PR1 axis that connects obesity, chronic inflammation, and breast cancer metastasis (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagahashi M, Yamada A, Aoyagi T, Huang WC, Terracina KP, Hait N, Allegood JC, Tsuchida J, Nakajima M, Katsuta E, Milstien S, Wakai T, Spiegel S, Takabe K
  • 学会等名: 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium
  • 国際学会