骨免疫学の推進による新たな生体制御システムの理解

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H05703
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 高柳 広 東京大学, 大学院医学系研究科, 教授
• 研究期間 (年度): 2015 – 2019
• キーワード: 骨代謝 / 免疫 / 造血 / 関節リウマチ / 自己免疫疾患 / 自己寛容 / サイトカイン

研究実績の概要

本課題では、骨疾患・免疫疾患における骨-免疫系作用の生理的意義を包括的に解明し、疾患克服に向けた研究基盤の構築を目指す。
①自己免疫疾患の病態解明と治療法開発基盤の構築 : 我々は以前Foxp3+T細胞から分化転換したTh17細胞(exFoxp3Th17細胞)が関節リウマチにおける炎症と骨破壊の増悪化を促す重要なT細胞であることを報告した。今回exFoxp3Th17細胞が口腔細菌依存的に歯周炎組織に集積し、歯槽骨破壊を起こすと共に、抗菌免疫の誘導と歯の脱落を介した口腔細菌の感染防御にも携わることを見出した。本研究によりexFoxp3Th17細胞の新たな生理的・病理的機能を明らかにした。またヒトゲノム情報の独自の解析によって、胸腺特異的プロテアソームサブユニット・β5t遺伝子(PSMB11)に高頻度のdamaging variationが複数存在することを見出した。PSMB11 damaging variationを導入したマウスでは胸腺におけるMHC結合ペプチドが変化し、CD8 T細胞の正の選択の低下とTCRレパトアの変容が生じることが判明した。日本人に高頻度に検出されるPSMB11 G49S variationがシェーグレン症候群のリスクと関連することも分かり、プロテアソームの多様性がT細胞の抗原認識と疾患感受性を決定づけるという新たな概念を創出した。
②新たな骨-免疫系インタラクションの解明 : 骨折治癒、自己炎症、腫瘍転移等に関わるIL-17産生型gdT細胞(gdT17)の分化制御機構の解明は重要課題である。我々は胸腺にてgdT17細胞の分化を制御するT細胞受容体(TCR)シグナルの重要性を明らかにした。gdT細胞ではSykがTCR近傍の主要なチロシンキナーゼとして機能すること、さらにSykの下流としてPI3K-AKT経路がgdT17細胞の分化に必須であることを明らかにした。本成果から、Syk-PI3K経路がgdT17依存的な炎症性疾患の治療標的となる可能性が示唆された。またM細胞誘導細胞(MCi cells)について、新たなMCi細胞特異的Creドライバー系統としてCol6a1-Creマウスを見出した。Col6a1-Creを用いたRANKL欠損マウスはM細胞の欠損とIgA産生の減少、腸内細菌叢の変容を呈し、この系統がMCi細胞研究のツールとして有用であることを示した。
③骨髄微小環境における骨免疫制御 : 骨髄微小環境は造血幹細胞や免疫前駆細胞の維持や分化に必要であり、炎症などの外的ストレス刺激が入ると、骨髄を構成する骨代謝細胞が障害を受け、その結果免疫機能の低下に繋がる。我々は他の外的ストレスとして、腫瘍及び性ホルモンバランス異常に着目し、こうしたストレスで生じる骨髄微小環境の障害をマウスの病態モデルを用いて検討した。各ストレス状況下で関与する骨髄細胞間コミュニケーション分子を見出しており、これらの因子を介した骨髄環境-免疫システムネットワークの重要性を明らかにすることで、骨髄障害を発端とした個体の機能低下メカニズムを解明することに挑む。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

①RA等の自己免疫疾患の病態解明と治療法開発基盤の構築 : exFoxp3Th17細胞が歯周炎においても炎症と骨破壊を誘導する責任細胞であることを見出した。歯周炎ではexFop3Th17細胞が抗菌免疫の誘導と歯の脱落を介して口腔細菌の感染防御に貢献することを明らかにし、関節炎では炎症の副次的効果と捉えられていた炎症性骨破壊が、歯周炎では口腔細菌感染に対する生体防御機構としての役割を担うという全く新しい概念を提唱することができた。またプロテアソーム遺伝子PSMB11に高頻度のdamaging variationが複数存在し、日本人に高頻度に検出されるG49S variationがシェーグレン症候群のリスクと関連することを報告した。MHC結合ペプチドを産生するプロテアソームの多様性がT細胞の抗原認識レパトアと自己免疫疾患の感受性を決定づけるという画期的な発見となった。さらに胸腺上皮細胞でのみFezf2と相互作用するクロマチン制御因子の同定に成功しており、Fezf2による中枢性免疫寛容の制御機構の解析を進めている。
②新たな骨-免疫インタラクションの解明 : これまでに認知されていなかったSyk-PI3Kを介するTCRシグナル経路がgdT17細胞の分化に必須であり、Syk-PI3K経路が乾癬などの炎症性疾患に対する有効な治療標的となる可能性を示すことができた。また新たなMCi細胞特異的Creドライバー系統・Col6a1-Creを見出し、この系統がMCi細胞研究のツールとして有用であることを示すことができた。進行性骨化性線維異形成症(FOP)は外傷やウイルス感染が契機となり軟組織に異所性骨化を生ずる遺伝性疾患であるが、我々は外傷性炎症によって出現し、骨化誘導を促す特定の免疫細胞サブセットの候補を見出しており、FOP病態の包括的な理解と新規治療標的の開発に向けて解析を進めている。
③骨髄微小環境における骨による免疫制御 : 腫瘍や性ホルモンバランス異常における骨髄環境障害に関与する、骨髄細胞間コミュニケーション因子を見出すことができた。遺伝子欠損マウスの解析から生体レベルでその病理的意義を実証できており、骨髄変容を軸にした新たな病態誘導機構の解明に取り組んでいる。

今後の研究の推進方策

①RA等の自己免疫疾患の病態解明と治療法開発基盤の構築
前年度に引き続き、関節炎と骨破壊を増悪化する新規T細胞サブセット・exFoxp3Th17細胞特異的因子の遺伝子改変マウスの作製を行い、表現型の解析を通してexFopx3Th17細胞の分化・機能制御機構の解明を目指す。またexFoxp3Th17細胞だけに限らず、胸腺T細胞の発生や末梢におけるナイーブT細胞、活性化T細胞の生存維持に関わる重要因子を、トランスクリプトーム解析、プロテオーム解析、並びに公共のGWASデータベースを駆使して同定・解析を続け、遺伝子欠損マウスの解析を通じて、その生理的・病理学的意義の解明につなげる。さらにFezf2と共役する分子群を質量分析装置を用いて同定し、特にクロマチン制御因子に着目して機能解析を進める。共役分子の機能を明らかにすることで、Fezf2を中心とした転写ネットワークの全容を解明し、中枢免疫寛容の成立機構の理解を目指す。
②新たな骨-免疫インタラクションの解明
gdT17の生理的・病理的意義を明らかにするため、gdT17を完全に欠損するSykコンディショナルノックアウトマウスを作製し、炎症性疾患や組織修復モデルにおける影響を精査する。また、胸腺微小環境におけるgdT細胞の分化とレパトア形成の分子基盤を明らかにするため、候補因子である複数のSkintファミリー遺伝子をCRISPR/Cas9法によって欠損させたマウスを作製し表現型解析を進めている。また外傷により軟組織に異所性骨化が生ずるFOPモデルマウスにおいて、ある特徴的な免疫細胞が損傷部位ならびに骨化部位に集積していることを見出している。この外傷誘導性免疫細胞の活性化機構、ならびに異所生骨化誘導機構を分子レベルで明らかにすることを目指す。特に外傷誘導性免疫細胞の遺伝子発現パターンや細胞膜タンパク質の発現を網羅的に解析することで、当該細胞に特徴的なマーカー遺伝子の探索に注力する。外傷誘導性免疫細胞の活性化に関わるシグナル伝達経路を特定することができれば、各種シグナル阻害剤による異所性骨化の治療効果を検証する。最終的に外傷誘導性免疫細胞による新たな骨制御メカニズムを明らかにし、外傷誘導性免疫細胞を標的とした新たな治療戦略の提案を目指す。FOP以外にも、骨と免疫系の相互作用が関わる疾患として、変形性関節症やがんの骨転移、骨髄線維症にも着目し、それらの病態モデルマウスの解析から、病態形成に関与する骨代謝細胞および免疫細胞の同定、さらには両者間の相互作用を分子レベルで明らかにし、骨-免疫インタラクションを標的とした新規治療法の創出に繋げる。
③骨髄微小環境における骨による免疫制御
腫瘍もしくは性ホルモンバランス異常に応じて変容する骨髄微小環境と免疫システム障害のメカニズムを、マウスの病態モデルを用いて解析を進める。すでに、腫瘍もしくは性ホルモンバランス異常により生ずる骨髄環境障害に関与する骨髄細胞間コミュニケーション因子をそれぞれ見出すことができている。これらの遺伝子欠損マウスの表現型解析を引き続き進め、さらには同定した骨髄細胞間コミュニケーション因子の産生細胞を特定することで、産生細胞特異的に欠損させたコンディショナルノックアウトマウスの作製に繋げる。産生細胞および標的となる骨髄構成細胞を用いたin vitro培養実験から、骨髄細胞間コミュニケーション因子による骨髄障害の誘導機構を分子レベルで解析する。また骨髄細胞間コミュニケーション因子が腫瘍及び性ホルモンバランス異常により誘導される機序と、生体内の分子動態を明らかにする。骨髄細胞間コミュニケーション因子を介した骨髄環境の破綻によって生じる免疫システム障害を検討し、こうした外的ストレス状況下における骨による免疫制御の病理学的意義の解明に結びつける。さらには、加齢やメカノストレスといった他の外的ストレス状況にも注視し、これらの骨髄細胞間コミニュケーション因子が他の外的ストレスによる骨髄環境/免疫システム障害にも関与するか、病態モデルマウスを用いて検証する。最終的にこれらの成果を統合し、骨による免疫制御の破綻が疾患に繋がるという新たな概念を打ち出すことを目指す。

研究成果

• [国際共同研究] Biomedical Sciences Research Center ‘Alexander Fleming’/National and Kapodistrian University of Athens(ギリシャ)
  • 国名: ギリシャ
  • 外国機関名: Biomedical Sciences Research Center ‘Alexander Fleming’/National and Kapodistrian University of Athens
• [国際共同研究] German Cancer Research Center (DKFZ)(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: German Cancer Research Center (DKFZ)
• [国際共同研究] Saint-Petersburg State Pediatric Medical University(ロシア連邦)
  • 国名: ロシア連邦
  • 外国機関名: Saint-Petersburg State Pediatric Medical University
• [雑誌論文] Rasa13-mediated T cell survival is essential for inflammatory responses. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ryunosuke Muro, Takeshi Nitta, Masayuki Kitajima, Toshiyuki Okada, Harumi Suzuki
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 496 ページ: 25-30
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.12.159
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] γδTCR recruits the Syk/PI3K axis to drive proinflammatory differentiation program. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ryunosuke Muro, Takeshi Nitta, Kenta Nakano, Tadashi Okamura, Hiroshi Takayanagi, Harumi Suzuki
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Investigation 巻: 128 ページ: 415-426
  • DOI: 10.1172/JCI95837
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Host defense against oral microbiota by bone-damaging T cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Tsukasaki, Noriko Komatsu, Kazuki Nagashima, Takeshi Nitta, Warunee Pluemsakunthai, Chisa Shukunami, Yoichiro Iwakura, Tomoki Nakashima, Kazuo Okamoto, and Hiroshi Takayanagi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 ページ: 701
  • DOI: 10.1038/s41467-018-03147-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Overview of osteoimmunology (2018)
  • 著者名/発表者名: Asuka Terashima and Hiroshi Takayanagi
  • 雑誌名: Calcified Tissue International 巻: 102 ページ: 503-511
  • DOI: 10.1007/s00223-018-0417-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human thymoproteasome variations influence CD8 T cell selection. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Nitta, Yuta Kochi, Ryunosuke Muro, Yoshihiko Tomofuji, Tadashi Okamura, Shigeo Murata, Harumi Suzuki, Takayuki Sumida, Kazuhiko Yamamoto, Hiroshi Takayanagi
  • 雑誌名: Science Immunology 巻: 2 ページ: eaan5165
  • DOI: 10.1126/sciimmunol.aan5165
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeted deletion of RANKL in M cell inducer cells by the Col6a1-Cre driver. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Nagashima, Shinichiro Sawa, Takeshi Nitta, Alejandro Prados, Vasiliki Koliaraki, George Kollias, Tomoki Nakashima, Hiroshi Takayanagi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 493 ページ: 437-443
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.09.004
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] RANK rewires energy homeostasis in lung cancer cells and drives primary lung cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Shuan Rao, Verena Sigl, Reiner Alois Wimmer, Maria Novatchkova, Alexander Jais, Gabriel Wagner, Stephan Handschuh, Iris Uribesalgo, Astrid Hagelkruys, Ivona Kozieradzki, Luigi Tortola, Roberto Nitsch, Shane J. Cronin, Michael Orthofer, Daniel Branstetter, Jude Canon, John Rossi, Manolo D'Arcangelo, Johan Botling, Patrick Micke, Linnea La Fleur, Karolina Edlund, Michael Bergqvist, Simon Ekman, Thomas Lendl, Helmut Popper, Hiroshi Takayanagi, Lukas Kenner, Fred R. Hirsch, William Dougall and Josef M. Penninger
  • 雑誌名: Genes & Development 巻: 31 ページ: 2099-2112
  • DOI: 10.1101/gad.304162.117
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of a p53 target, CD137L, that mediates growth suppression and immune response of osteosarcoma cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Tsuda, Chizu Tanikawa, Takafumi Miyamoto, Makoto Hirata, Varalee Yodsurang, Yao-zhong Zhang, Seiya Imoto, Rui Yamaguchi, Satoru Miyano, Hiroshi Takayanagi, Hirotaka Kawano, Hidewaki Nakagawa, Sakae Tanaka, and Koichi Matsuda
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 10, 739
  • DOI: 10.1038/s41598-017-11208-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Osteocyte regulation of orthodontic force-mediated tooth movement via RANKL expression. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ayumi Shoji-Matsunaga, Takehito Ono, Mikihito Hayashi, Hiroshi Takayanagi, Keiji Moriyama and Tomoki Nakashima
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 8, 753
  • DOI: 10.1038/s41598-017-09326-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Osteoimmunology in bone fracture healing (2017)
  • 著者名/発表者名: Takehito Ono and Hiroshi Takayanagi
  • 雑誌名: Current Osteoporosis Reports 巻: 15 ページ: 367-375
  • DOI: 10.1007/s11914-017-0381-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] The mechanisms of T cell selection in the thymus (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Takaba and Hiroshi Takayanagi
  • 雑誌名: Trends in Immunology 巻: 38 ページ: 805-816
  • DOI: 10.1016/j.it.2017.07.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Osteoimmunology : the conceptual framework unifying the immune and skeletal systems (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazuo Okamoto, Tomoki Nakashima, Masahiro Shinohara, Takako Negishi-Koga, Noriko Komatsu, Asuka Terashima, Shinichiro Sawa, Takeshi Nitta and Hiroshi Takayanagi
  • 雑誌名: Physiological Reviews 巻: 97 ページ: 1295-1349
  • DOI: 10.1152/physrev.00036.2016
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-17産生性T細胞による骨の制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡本一男
  • 雑誌名: 日本臨床免疫学会会誌 巻: 40 ページ: 361-366
  • DOI: 10.2177/jsci.40.361
• [学会発表] Osteoimmunology and autoimmunity (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Takayanagi
  • 学会等名: The 7th NIF Winter School on Advanced Immunology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] RANKLと関節リウマチ (2018)
  • 著者名/発表者名: 高柳 広
  • 学会等名: 東京都病院薬剤師会診療所例会
  • 招待講演
• [学会発表] Syk依存的TCRシグナルによる炎症性γδT細胞の分化制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 室 龍之介、新田 剛、高柳 広
  • 学会等名: 第3回日本骨免疫学会 ウインターセミナー
• [学会発表] 骨転移におけるRANLK低分子阻害剤の効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中井 雄太、岡本 一男、寺島 明日香、小野 卓史、高柳 広
  • 学会等名: 第3回日本骨免疫学会 ウインターセミナー
• [学会発表] 骨破壊性T細胞による口腔細菌感染制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 塚崎雅之、小松紀子、Warunee Pluemsakunthai, 高柳広
  • 学会等名: 第3回日本骨免疫学会 ウインターセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] RANKLを標的とした自己免疫疾患とがん治療の有効性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡本 一男
  • 学会等名: 本郷免疫ネットワークカンファレンス
  • 招待講演
• [学会発表] タンパク質アルギニンメチル基転移酵素PRMTによるT細胞制御機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 井上 真以亜、岡本 一男、中島 友紀、高柳 広
  • 学会等名: 炎症・脂質代謝・メタボリサーチフォーム 2018年学術集会
• [学会発表] γδTCR recruits the Syk-PI3K axis to drive proinflammatory differentiation program (2018)
  • 著者名/発表者名: Ryunosuke Muro, Takeshi Nitta, Harumi Suzuki, Hiroshi Takayanagi
  • 学会等名: ThymOz International Conference on Thymus and T-cell Biology
  • 国際学会
• [学会発表] Distinct features of Fezf2-dependent promiscuous gene expression (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiko Tomofuji, Hiroyuki Takaba and Hiroshi Takayanagi
  • 学会等名: Thym0z International Conference on Thymus and T-cell Biology
  • 国際学会
• [学会発表] 炎症性γδT細胞の分化を制御するSyk依存的TCRシグナル (2018)
  • 著者名/発表者名: 室 龍之介、新田 剛、鈴木 春巳、高柳 広
  • 学会等名: 第27回東京免疫フォーラム
• [学会発表] Immunodeficiency is caused by osteoblast ablation during sepsis (2017)
  • 著者名/発表者名: Asuka Terashima, Kazuo Okamoto, Tomoki Nakashima, Shizuo Akira, Koichi Ikuta and Hiroshi Takayanagi
  • 学会等名: 第17回 東京大学生命科学シンポジウム
• [学会発表] IL-17-producing T cells in the autoimmune and bone diseases (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazuo Okamoto
  • 学会等名: Immunology 2017 : The American Association of Immunologists (AAI)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Osteoimmunology and autoimmune diseases (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Takayanagi
  • 学会等名: Immunology 2017 : The American Association of Immunologists (AAI)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 骨免疫と骨粗鬆症治療 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高柳 広
  • 学会等名: 第90回日本整形外科学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 骨免疫学と骨関節疾患治療の進歩 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高柳 広
  • 学会等名: 横浜市立大学セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 適応免疫系による炎症性骨破壊の制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡本 一男
  • 学会等名: RA Immunology Seminar
  • 招待講演
• [学会発表] Sepsis, osteoblasts, and immunodeficiency (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Takayanagi
  • 学会等名: ANZBMS-IFMRS in conjunction with JSBMR 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Novel method for global epigenetic markers (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Takayanagi
  • 学会等名: Epigenetic Regulation in Osteoimmunology Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 全身炎症における治療標的としての骨芽細胞の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 寺島 明日香、岡本 一男、高柳 広
  • 学会等名: 第3回日本骨免疫学会
• [学会発表] マウス歯周炎細菌叢の網羅解析システムの開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: Warunee Pluemsakunthai、塚崎雅之、小松紀子、高柳広
  • 学会等名: 第3回日本骨免疫学会
• [学会発表] 歯周炎におけるFoxp3陽性T細胞の分化可塑性の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 塚崎雅之、小松紀子、中島友紀、高柳広
  • 学会等名: 第3回日本骨免疫学会
• [学会発表] 関節炎におけるT細胞による破骨細胞の分化制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小松紀子、Lynett Danks、中島友紀、高柳広
  • 学会等名: 第3回日本骨免疫学会
• [学会発表] プロテアソームの遺伝子多様性によるCD8 T細胞レパトアの変化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 新田 剛、高柳 広
  • 学会等名: 第3回日本骨免疫学会
• [学会発表] EF-handタンパク質Efpによる赤芽球分化制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡本 一男、井上 真以亜、中島 友紀、高柳 広
  • 学会等名: 第3回日本骨免疫学会
• [学会発表] 骨粗鬆症治療の進歩と骨免疫学 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高柳 広
  • 学会等名: 第3回日本骨免疫学会
  • 招待講演
• [学会発表] Interaction between the immune system and bone metabolism (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Takayanagi
  • 学会等名: 13th World Congress on Inflammation
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 血球系細胞におけるEF-handタンパク質Efpの役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡本 一男、井上 真以亜、中島 友紀、高柳 広
  • 学会等名: 第38回 日本炎症・再生医学会
• [学会発表] 悪性黒色腫の骨転移が与える骨髄造血環境への影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中井 雄太、岡本 一男、寺島 明日香、小野 卓史、高柳 広
  • 学会等名: 第38回 日本炎症・再生医学会
• [学会発表] 骨折治癒と免疫・炎症 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小野 岳人、岡本 一男、中島 友紀、新田 剛、高柳 広
  • 学会等名: 第38回 日本炎症・再生医学会
  • 招待講演
• [学会発表] 敗血症に起因する全身炎症時の免疫不全は骨芽細胞消失が原因である (2017)
  • 著者名/発表者名: 寺島 明日香、岡本 一男、中島 友紀、高柳 広
  • 学会等名: 第38回 日本炎症・再生医学会
• [学会発表] Btk/Syk標的治療 Targeting Btk/Syk (2017)
  • 著者名/発表者名: 高柳 広
  • 学会等名: 第35回日本骨代謝学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 論文の書き方 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高柳 広
  • 学会等名: 第35回日本骨代謝学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Inflammation and bone (2017)
  • 著者名/発表者名: Asuka Terashima and Hiroshi Takayanagi
  • 学会等名: 第35回 日本骨代謝学会 韓国骨代謝学会合同シンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 損傷による異所性骨化の新規マウスモデルの確立 (2017)
  • 著者名/発表者名: 尹 文強、岡本 一男、寺島 明日香、小野 岳人、高柳 広
  • 学会等名: 第35回 日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] T細胞による骨代謝制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡本 一男
  • 学会等名: 第35回 日本骨代謝学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 骨粗鬆症と骨形成促進剤 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高柳 広
  • 学会等名: 第35回 日本骨代謝学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 急性炎症に起因する骨芽細胞消失は免疫不全を誘導する (2017)
  • 著者名/発表者名: 寺島 明日香、高柳 広
  • 学会等名: 第35回 日本骨代謝学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Foxp3陽性T細胞に由来するTh17細胞の歯周炎における役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 塚崎雅之、小松紀子、中島友紀、高柳広
  • 学会等名: 先端歯学スクール2017
• [学会発表] 骨芽細胞のリンパ球分化制御破綻は敗血症時の免疫不全を誘導する (2017)
  • 著者名/発表者名: 寺島 明日香、岡本 一男、高柳 広
  • 学会等名: 第18回 運動器科学研究会
  • 招待講演
• [学会発表] PTH stimulation of osteoblasts protects against immunodeficiency (2017)
  • 著者名/発表者名: Asuka Terashima, Kazuo Okamoto and Hiroshi Takayanagi
  • 学会等名: ASBMR 2017 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 骨免疫学と自己免疫 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高柳 広
  • 学会等名: Infection & Immunity Research Symposium Ⅷ
  • 招待講演
• [学会発表] 骨免疫学から見た関節リウマチ治療の病態と治療 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高柳 広
  • 学会等名: 第45回日本臨床免疫学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] プロテアソームの遺伝的多様性とT細胞選択・自己免疫疾患 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高柳 広
  • 学会等名: Pfizer Science Day
  • 招待講演
• [学会発表] 骨免疫学と骨粗鬆症治療の進歩 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高柳 広
  • 学会等名: 第4回ロコモセミナーin 城南
  • 招待講演
• [学会発表] プロテアソームの遺伝的多様性とT細胞選択・自己免疫疾患 (2017)
  • 著者名/発表者名: 新田 剛
  • 学会等名: 日本リウマチ学会 第4回ベーシックリサーチカンファレンス・次世代リーダセッション
  • 招待講演
• [学会発表] TCRシグナルによる炎症性γδT細胞の分化制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 室 龍之介、新田 剛、鈴木 春巳、高柳 広
  • 学会等名: 日本リウマチ学会 第4回ベーシックリサーチカンファレンス
• [学会発表] 関節炎の骨破壊における免疫系と滑膜線維芽細胞の協調作用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小松紀子、Lynett Danks、中島友紀、高柳広
  • 学会等名: 日本リウマチ学会 第4回ベーシックリサーチカンファレンス
• [学会発表] Foxp3陽性T細胞に由来するTh17細胞の歯槽骨破壊における役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 塚崎雅之、小松紀子、中島友紀、高柳広
  • 学会等名: 日本リウマチ学会 第4回ベーシックリサーチカンファレンス
• [学会発表] iNKT細胞の早期分化を制御するエピジェネティック制御因子の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 井上 真以亜、岡本 一男、中島 友紀、高柳 広
  • 学会等名: 日本リウマチ学会 第4回ベーシックリサーチカンファレンス
• [学会発表] 全身炎症時の免疫不全に対する治療標的としての骨芽細胞の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 寺島 明日香、岡本 一男、高柳 広
  • 学会等名: 日本リウマチ学会 第4回ベーシックリサーチカンファレンス
• [学会発表] Osteoimmunology and autoimmunity (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Takayanagi
  • 学会等名: UTokyo-NTU Joint Meeting 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 骨免疫学と骨粗鬆症治療の進歩 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高柳 広
  • 学会等名: 第32回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Deciphering lineage-specific TCR signaling in IL-17-producing γδT cell development (2017)
  • 著者名/発表者名: Ryunosuke Muro, Takeshi Nitta, Harumi Suzuki, Hiroshi Takayanagi
  • 学会等名: The 5th Annual Meeting of the International Cytokine and Interferon Society
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of an EF-hand motif protein for regulation of Jak-Stat signaling pathway (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazuo Okamoto, Maia Inoue, Hiroshi Takayanagi
  • 学会等名: The 5th Annual Meeting of the International Cytokine and Interferon Society
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of an essential epigenetic regulator of early iNKT cell development (2017)
  • 著者名/発表者名: Maia Inoue, Kazuo Okamoto, Tomoki Nakashima, Hiroshi Takayanagi
  • 学会等名: The 5th Annual Meeting of the International Cytokine and Interferon Society
  • 国際学会
• [学会発表] Osteoblasts mediate immunosuppression during sepsis by regulating lymphopoiesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Asuka Terashima, Kazuo Okamoto, Tomoki Nakashima, Koichi Ikuta and Hiroshi Takayanagi
  • 学会等名: The 5th Annual Meeting of the International Cytokine and Interferon Society
  • 国際学会
• [学会発表] Osteoimmunology and autoimmunity (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Takayanagi
  • 学会等名: The 5th Annual Meeting of the International Cytokine and Interferon Society
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 骨免疫学と自己免疫疾患 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高柳 広
  • 学会等名: 名古屋市立大学セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 骨免疫学の最前線 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高柳 広
  • 学会等名: 九州大学 大学院講義「硬組織研究法」
  • 招待講演
• [学会発表] 関節リウマチ骨破壊を担うRANKLの新たな機能～腸管免疫から多発性硬化症の治療標的まで～ (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡本 一男
  • 学会等名: 第13回骨免疫ワークショップ
  • 招待講演
• [学会発表] exFoxp3Th17 cells, a bone-damaging T cell subset in periodontal disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Tsukasaki, Noriko Komatsu and Hiroshi Takayanagi
  • 学会等名: 第65回国際歯科研究学会日本部会総会・学術大会
• [学会発表] Osteoimmunology (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Takayanagi
  • 学会等名: 4th International Gaucher Conference on Bone Disease
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] GWAS on rheumatic diseases (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Takayanagi
  • 学会等名: Chulalongkorn University Immunology Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 免疫系におけるT細胞の役割と アバタセプトの作用機序 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高柳 広
  • 学会等名: アバタセプト講演会
  • 招待講演
• [学会発表] A distinct role of an EF-hand motif protein in the hematopoietic cell lineage (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazuo Okamoto, Maia Inoue, Hiroshi Takayanagi
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Human thymoproteasome variations influence CD8 T cell repertoire (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Nitta, Ryunosuke Muro, Harumi Suzuki, Hiroshi Takayanagi
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Control of proinflammatory γδT cell development by linage-specific TCR signaling pathway (2017)
  • 著者名/発表者名: Ryunosuke Muro, Takeshi Nitta, Hiroshi Takayanagi, Harumi Suzuki
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] A critical epigenetic regulator of early iNKT cell development (2017)
  • 著者名/発表者名: Maia Inoue, Kazuo Okamoto, Hiroshi Takayanagi
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] 骨免疫学と自己免疫疾患 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高柳 広
  • 学会等名: 第2回Science Pioneers Consortium
  • 招待講演
• [図書] Bone : A Regulator of Physiology/Osteoimmunology (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazuo Okamoto and Hiroshi Takayanagi
  • 出版者: Cold Spring Harbor Laboratory Press
• [図書] Genetics of Bone Biology and Skeletal Disease, Second Edition/Osteoimmunology (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazuo Okamoto and Hiroshi Takayanagi
  • ページ: 261-282
  • 総ページ数: 878
  • 出版者: ACADEMIC PRESS/ELSEVIER
• [図書] THE BONE 特集 骨免疫学の進歩が変える骨関節疾患アプローチ/Overview-その研究の新たな潮流 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡本一男、高柳広
  • ページ: 19-28
  • 総ページ数: 120
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 医学のあゆみ/骨芽細胞のIL-7と敗血症によるリンパ球減少 (2017)
  • 著者名/発表者名: 寺島 明日香、高柳 広
  • ページ: 1089-1094
  • 総ページ数: 1127
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [備考] 東京大学大学院医学系研究科 免疫学 研究室ホームページ
  • URL: http://www.osteoimmunology.co