研究課題
研究代表者は、これまで取り組んできたTLR誘導性分子群の研究から、“mRNA安定性制御機構”及び、“疾患特異的マクロファージサブタイプ”という自然免疫の新しい分野を切り開いた。我々は、RNA分解酵素Regnase-1の蛋白質リン酸化および分解が、炎症関連遺伝子のmRNA不安定化や免疫反応全体に及ぼす影響について解析を継続している。炎症反応の際にRegnase-1は、外部刺激によりリン酸化及び蛋白質分解を誘発され、その際に一時的にRNA分解活性が低下することを見出した。炎症反応を持続的に増強するインターロイキン17(IL-17)による刺激を受けた細胞内においてRegnase-1は、IL-17受容体シグナル下流のアダプター蛋白質Act-1、リン酸化キナーゼTBK-1及びIKKiと相互作用し、その際にリン酸化を受ける。また、Regnase-1は定常状態では多量体を形成しているが、リン酸化を受けると多量体から解離することを見出した。Regnase-1の多量体の解消は、Regnase-1の細胞内局在を小胞体膜上から細胞質へと変化させ、それに伴いRegnase-1が小胞体膜上のリボソームから離れることによって、Regnase-1は標的mRNAを効率的に分解することができなくなり、mRNA分解活性の低下をもたらすことを解明した。以上の事から、Regnase-1はIL-17による細胞刺激によってリン酸化を受けることにより、多量体→単量体への解離、リボソームを含むオルガネラ上からの非局在化というプロセスを経てmRNA分解活性が低下するという一連のメカニズムを明らかにした。このメカニズムは、IL-17を介した慢性炎症性疾患の増悪に重要な役割を果たしている。SatMと関連するマクロファージサブセットの研究過程で、線維化発症時には非免疫系細胞のアポトーシスとケモカインCXCL12の発現が損傷部位へのSatMの集積に関与することを見出した。その際、核エキソソームターゲティング複合体NEXT構成因子RBM7が線維化期に発現増加することを発見した。Rbm7欠損マウスでは、SatMの集積が起こらず、線維症が強く抑制されている。RNA結合タンパク質Rbm7は、非コードRNAのNeat1と結合し、Neat1の分解に関わることを明らかとした。更に、NEAT1が形成する核スペックル(NEAT1-speckle)の中にDNA損傷修復に関与するBRCA1が局在することを見出した。Rbm7欠損下ではBRCA1の核内分布が変化することにより、アポトーシス誘導が起こる。このことは、肺のみならず肝臓や腎臓においても認められたことから、各種臓器においてRbm7を介したアポトーシス制御が線維化発症において重要な役割を果たしている。
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すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (15件) (うち国際学会 12件、 招待講演 14件) 備考 (1件)
Immunity
巻: 52 ページ: 542-546
10.1016/j.immuni.2020.02.007
JCI Insight
巻: 5 ページ: e131480
10.1172/jci.insight.131480
J Exp Med.
巻: 216 ページ: 1431-1449
10.1084/jem.20181078
http://hostdefense.ifrec.osaka-u.ac.jp/ja/index.html
