生命病態システムの数理モデリングとその個別化医療への応用のための数理的基盤の確立

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H05707
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 合原 一幸 東京大学, 生産技術研究所, 教授 (40167218)
• 研究分担者: 宮野 悟 東京大学, 医科学研究所, 教授 (50128104) ; 鈴木 大慈 東京大学, 大学院情報理工学系研究科, 准教授 (60551372) ; 奥 牧人 富山大学, 和漢医薬学総合研究所, 特命准教授 (30633565) ; 森野 佳生 九州大学, 総合理工学研究院, 准教授 (90712737) ; 中岡 慎治 北海道大学, 先端生命科学研究院, 特任講師 (30512040)
• 研究期間 (年度): 2015-05-29 – 2020-03-31
• キーワード: 生命病態システム / 数理モデリング / 個別化医療 / 内分泌療法 / 動的ネットワークバイオマーカー

研究実績の概要

1. 数理モデルに基づく前立腺がんの内分泌療法と他の疾患への展開
前立腺がんに関しては、PSA（Prostate Specific Antigen: 前立腺特異抗原）という高感度のバイオマーカーが存在するため、前立腺がんの数理モデルの性能をPSAデータを用いて定量的に評価することが可能である。平成30年度は、昨年度までの解析をさらに進めると共に、転移と去勢抵抗性との間の関係性に関する考察を行い、実用的な最適投薬スケジュール計算方法の構築に向けた基礎理論開発などに取り組んだ。また、研究費の繰越により、慢性骨髄性白血病のデータを用いた予後予測手法の検討も新たに行った。さらに、大腸がんやアトピー性皮膚炎などの他の疾患の解析も進めた。

2. 動的ネットワークバイオマーカー理論の発展とその応用
本研究では、病態の変化を一種の複雑生体ネットワークの動的な状態遷移としてとらえ、発病直前に先導して不安定化する生体ネットワークの部分ネットワークである動的ネットワークバイオマーカー（Dynamical Network Biomarkers: DNB）を効率的に検出する数理手法とアルゴリズムを開発している。平成30年度は、これまでの成果をさらに発展させ、DNBの実用的応用に向けて、外れ値の影響を受けにくいロバストな成分選択を可能とする新たな統計的手法の開発や、状態遷移確率を推定するための理論的基盤の構築などに取り組んだ。また、病態悪化の予兆検出につながる因子の同定を可能にするアルゴリズムについて検討を行い、具体的な疾患へ適用するための準備を行った。さらに、交通システムの解析などのためにDNB解析を一般化したDNM（Dynamical Network Markers）解析の応用可能性を検討した。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

1. [数理モデルに基づく前立腺がんの内分泌療法と他の疾患への展開]では、転移と去勢抵抗性との間の関係性に関する考察を行うことで、実用的な最適投薬スケジュール計算方法の構築に向けた基礎理論開発などに取り組んで成果を得た。また、大腸がんやアトピー性皮膚炎などの解析も行った。さらに研究費の繰越により、他の疾患への展開として新たに慢性骨髄性白血病の臨床データ解析を行った。具体的には、時系列予測手法に数理生物学的知見を組み合わせることで、患者ごとの病態や薬効を予測する数理解析手法の検討・開発を進め、これにより慢性骨髄性白血病患者に対して効果的な治療計画を支援するための数理的土台を構築した。これらの成果により、重要性の高い応用展開・発展の可能性について検討する準備が進んだ。

2. [動的ネットワークバイオマーカー理論の発展とその応用]では、DNBの実用的応用に向けて、外れ値の影響を受けにくいロバストな成分選択を可能とする新たな統計的手法の開発や、状態遷移確率を推定するための理論的基盤の構築などに取り組んだ。また、擬似時間再構成法と呼ばれる手法を適用することで、非時系列データであっても擬似的な疾患発症過程を再構築することができるが、この擬似発症過程に対してDNB理論の考え方を適用することで、病態悪化の予兆検出につながる因子の同定を可能にする解析手法を開発中である。さらに、交通システムの解析などのためにDNB解析のDNM（Dynamical Network Markers）解析への一般化を進めた。このように、DNB理論の拡張や他の多様な複雑システムへの応用も含めた発展に向けた準備が順調に進みつつある。

以上の成果を踏まえ、今年度は「当初の計画以上に進展している」と自己評価している。

今後の研究の推進方策

藤原寛太郎（東大・IRCN・特任准教授）、森野佳生（九大・総理工・准教授）、梶田真司（福井大・工・助教）、中岡慎治（北大・先端生命・准教授）らと連携・協力して，引き続きこれまでの研究を進展させるとともに、あらたに慢性骨髄性白血病に関してのデータの予備解析や免疫数理モデルの検討を進めるなど、その他の複雑系疾患も含めた治療に関わる予測手法の開発・評価にも取り組んでいく。

研究成果

• [雑誌論文] Two Novel Methods for Extracting Synchronously Fluctuated Genes (2019)
  • 著者名/発表者名: M. Oku
  • 雑誌名: IPSJ Transactions on Bioinformatics 巻: Vol.12 ページ: pp.9-16
  • DOI: 10.2197/ipsjtbio.12.9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combining multiple forecasts for multivariate time series via state-dependent weighting (2019)
  • 著者名/発表者名: S. Okuno, K. Aihara, Y. Hirata
  • 雑誌名: Chaos: An Interdisciplinary Journal of Nonlinear Science 巻: Vol.29 ページ: 033128, pp.1-11
  • DOI: 10.1063/1.5057379
  • 査読あり
• [雑誌論文] もう一つの主成分分析に基づく同期性揺らぎ遺伝子抽出法 (2019)
  • 著者名/発表者名: 奥 牧人
  • 雑誌名: 情報処理学会研究報告 巻: Vol.2019-BIO-57, No.2 ページ: pp.1-6
• [雑誌論文] 二次多項式近似による臨界遷移確率の推定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 奥 牧人
  • 雑誌名: 電子情報通信学会技術研究報告 巻: Vol.118, No.498 ページ: pp.57-62
• [雑誌論文] Detection for disease tipping points by landscape dynamic network biomarkers (2018)
  • 著者名/発表者名: X. Liu, X. Chang, S. Leng, H. Tang, K. Aihara, and L. Chen
  • 雑誌名: National Science Review 巻: Vol.6 ページ: pp.775-785
  • DOI: 10.1093/nsr/nwy162
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Short-term local weather forecast using dense weather station by deep neural network (2018)
  • 著者名/発表者名: K. Yonekura, H. Hattori, T. Suzuki
  • 雑誌名: 2018 IEEE International Conference on Big Data (Big Data) 巻: - ページ: pp.1683-1690
  • DOI: 10.1109/BigData.2018.8622195
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sample Efficient Stochastic Gradient Iterative Hard Thresholding Method for Stochastic Sparse Linear Regression with Limited Attribute Observation (2018)
  • 著者名/発表者名: T. Murata, and T. Suzuki
  • 雑誌名: Advances in Neural Information Processing Systems 31 (NeurIPS2018) 巻: - ページ: pp.5312-5321
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bifurcation mechanism for emergence of spontaneous oscillations in coupled heterogeneous excitable units (2018)
  • 著者名/発表者名: K. Morino, G. Tanaka, K. Aihara
  • 雑誌名: Physical Review E 巻: Vol.98 ページ: 052210, pp.1-15
  • DOI: 10.1103/PhysRevE.98.052210
  • 査読あり
• [雑誌論文] Photoplethysmogram at green light: Where does chaos arise from? (2018)
  • 著者名/発表者名: N. Sviridova, T. Zhao, K. Aihara, K. Nakamura, A. Nakano
  • 雑誌名: Chaos, Solitons & Fractals 巻: Vol.116 ページ: pp.157-165
  • DOI: 10.1016/j.chaos.2018.09.016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A temporal shift of the evolutionary principle shaping intratumor heterogeneity in colorectal cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: T. Saito, A. Niida, R. Uchi, H. Hirata, H. Komatsu, S. Sakimura, S. Hayashi, S. Nambara, Y. Kuroda, S. Ito, H. Eguchi, T. Masuda, K. Sugimachi, T. Tobo, H. Nishida, T. Daa, K. Chiba, Y. Shiraishi, T. Yoshizato, M. Kodama, T. Okimoto, K. Mizukami, R. Ogawa, K. Okamoto, M. Shuto, K. Fukuda, S. Miyano, K. Mimori, et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: Vol.9, No.1 ページ: 2884, pp.1-11
  • DOI: 10.1038/s41467-018-05226-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fast learning rate of non-sparse multiple kernel learning and optimal regularization strategies (2018)
  • 著者名/発表者名: T. Suzuki
  • 雑誌名: Electronic Journal of Statistics 巻: Vol.12, No.2 ページ: pp.2141-2192
  • DOI: 10.1214/18-EJS1399
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functional Gradient Boosting based on Residual Network Perception (2018)
  • 著者名/発表者名: A. Nitanda, T. Suzuki
  • 雑誌名: Proceedings of the 35th International Conference on Machine Learning 巻: Vol.80 ページ: pp.3819-3828
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bifurcation analysis of a mathematical model of atopic dermatitis to determine patient-specific effects of treatments on dynamic phenotypes (2018)
  • 著者名/発表者名: G. Tanaka, E. Dominguez-Huttinger, P. Christodoulides, K. Aihara, R.J. Tanaka
  • 雑誌名: Journal of Theoretical Biology 巻: Vol.448 ページ: pp.66-79
  • DOI: 10.1016/j.jtbi.2018.04.002
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Delayed feedback induced complex dynamics in an Escherichia coli and Tetrahymena system (2018)
  • 著者名/発表者名: Y. Dong, M. Sen, M. Banerjee, Y. Takeuchi, S. Nakaoka
  • 雑誌名: Nonlinear Dynamics 巻: Vol.94 ページ: pp.1447-1466
  • DOI: 10.1007/s11071-018-4434-4
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Bifurcation analysis of eight coupled degenerate optical parametric oscillators (2018)
  • 著者名/発表者名: D. Ito, T. Ueta, K. Aihara
  • 雑誌名: Physica D: Nonlinear Phenomena 巻: Vol.372 ページ: pp.22-30
  • DOI: 10.1016/j.physd.2018.01.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development and Applications of Biomimetic Neuronal Networks Toward BrainMorphic Artificial Intelligence (2018)
  • 著者名/発表者名: T. Levi, T. Nanami, A. Tange, K. Aihara, T. Kohno
  • 雑誌名: IEEE Transactions on Circuits and Systems II: Express Briefs 巻: Vol.65 ページ: pp.577-581
  • DOI: 10.1109/TCSII.2018.2824827
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generalized ridge estimator and model selection criteria in multivariate linear regression (2018)
  • 著者名/発表者名: Y. Mori and T. Suzuki
  • 雑誌名: Journal of Multivariate Analysis 巻: Vol.165 ページ: pp.243-261
  • DOI: 10.1016/j.jmva.2017.12.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Independently Interpretable Lasso: A New Regularizer for Sparse Regression with Uncorrelated Variables (2018)
  • 著者名/発表者名: M. Takada, T. Suzuki, H. Fujisawa
  • 雑誌名: Proceedings of Machine Learning Research 巻: Vol.84 ページ: pp.454-463
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gradient Layer: Enhancing the Convergence of Adversarial Training for Generative Models (2018)
  • 著者名/発表者名: A. Nitanda and T. Suzuki
  • 雑誌名: Proceedings of Machine Learning Research 巻: Vol.84 ページ: pp.1008-1016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fast generalization error bound of deep learning from a kernel perspective (2018)
  • 著者名/発表者名: T. Suzuki
  • 雑誌名: Proceedings of Machine Learning Research 巻: Vol.84 ページ: pp.1397-1406
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recent progress in mathematical modelling of complex systems (2018)
  • 著者名/発表者名: K. Aihara
  • 雑誌名: Nonlinear Theory and Its Applications, IEICE 巻: Vol.9 ページ: pp.149-154
  • DOI: 10.1587/nolta.9.149
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reconstructed Dynamics of the Imaging Photoplethysmogram (2018)
  • 著者名/発表者名: N. Sviridova, V. Savchenko, M. Savchenko, K. Aihara, K. Okada, and T. Zhao
  • 雑誌名: IEEE Engineering in Medicine and Biology Society 巻: EMBC 2018 ページ: pp.2969-2972
  • DOI: 10.1109/EMBC.2018.8512955
  • 査読あり
• [雑誌論文] 同期性揺らぎ遺伝子の二つの新規抽出法 (2018)
  • 著者名/発表者名: 奥 牧人
  • 雑誌名: 情報処理学会研究報告 巻: Vol.2018-BIO-56, No.1 ページ: pp.1-6
• [雑誌論文] Expert Advice法に基づく時系列解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 森野 佳生
  • 雑誌名: 生産研究 巻: 70 ページ: pp.165-169
  • DOI: 10.11188/seisankenkyu.70.165
  • オープンアクセス
• [学会発表] 複雑系数理解析の最新動向：予測技術と組合せ最適化技術を例にして (2019)
  • 著者名/発表者名: 合原一幸
  • 学会等名: 情報理工R2Pシンポジウム『情報理工学系研究の最新動向』
  • 招待講演
• [学会発表] Nonlinear Neural Dynamics and its Electronic and Optical Implementation (2019)
  • 著者名/発表者名: K. Aihara
  • 学会等名: The 2019 Riken International Workshop on Neuromorphic Computing
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Nonlinear Dynamics of Coherent Ising Machines for Coherent Network Computing (2019)
  • 著者名/発表者名: K. Aihara
  • 学会等名: Coherent Network Computing (CNC2019)
• [学会発表] サイエンスとしての未病：その数学的定義と応用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 合原一幸（特別講演）
  • 学会等名: 第8回サイエンス漢方処方研究会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Hybrid Control and Treatment Design of Prostate Cancer by Mathematical Modeling and Machine Learning (2019)
  • 著者名/発表者名: K. Aihara
  • 学会等名: BDR Symposium 2019 -- Control and Design of Biosystems
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] もう一つの主成分分析に基づく同期性揺らぎ遺伝子抽出法 (2019)
  • 著者名/発表者名: 奥 牧人
  • 学会等名: 情報処理学会第57回バイオ情報学研究会
• [学会発表] 二次多項式近似による臨界遷移確率の推定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 奥 牧人
  • 学会等名: 電子情報通信学会非線形問題研究会
• [学会発表] Individuality and Personalized Medicine: a DNB (Dynamical Network Biomarkers) Approach (2018)
  • 著者名/発表者名: K. Aihara
  • 学会等名: International symposium: Toward Understanding "INDIVIDUALITY''
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 感染症やがんへの数理工学的アプローチ (2018)
  • 著者名/発表者名: 合原一幸
  • 学会等名: RIMS共同研究（公開型）第15回生物数学の理論とその応用 ―次世代の数理科学への展開―
  • 招待講演
• [学会発表] 複雑系数理モデル学の未病創薬・未病医療への応用可能性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 合原一幸
  • 学会等名: 未病PJセミナー & 和漢研 特別セミナー『数理科学・情報科学と生命科学の融合による未病創薬・未病医療への展開』
  • 招待講演
• [学会発表] 数理脳科学から見る脳と次世代人工知能 (2018)
  • 著者名/発表者名: 合原一幸
  • 学会等名: 日本学術会議 公開シンポジウム『脳科学と人工知能(AI)：その期待と課題』
  • 招待講演
• [学会発表] 数理的情報活用基盤：複雑系数理モデル学の観点から (2018)
  • 著者名/発表者名: 合原一幸
  • 学会等名: 『数理的情報活用基盤』ワークショップ
  • 招待講演
• [学会発表] 複雑系数理モデル学で読み解く生命：動的ネットワークバイオマーカーによる未病医療を目指して (2018)
  • 著者名/発表者名: 合原一幸
  • 学会等名: 第16回糖鎖科学コンソーシアムシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Cancer Genomics and Clinical Sequencing -Our Experiences- (2018)
  • 著者名/発表者名: S. Miyano
  • 学会等名: Milken Prostate Cancer Foundation/Genesort Conference in Precision Medicine in Cancer Genomic
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Trajectory inference of disease onset from non-time series microbiome datasets (2018)
  • 著者名/発表者名: S. Nakaoka
  • 学会等名: South Lake Workshop in Bioinformatics and System Biology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Invasibility threshold and persistence of bacterial species (2018)
  • 著者名/発表者名: S. Nakaoka
  • 学会等名: Annual meeting of Korean Society for Industrial and Applied Mathematics
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Development and applications of an optimization method to detect neighbor equilibria of a trajectory for Lotka-Volterra systems (2018)
  • 著者名/発表者名: S. Nakaoka
  • 学会等名: 12th AIMS International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Independently Interpretable Lasso: A New Regularizer for Sparse Regression with Uncorrelated Variables (2018)
  • 著者名/発表者名: M. Takada, T. Suzuki, H. Fujisawa
  • 学会等名: The 21st International Conference on Artificial Intelligence and Statistics (AISTATS2018)
  • 国際学会
• [学会発表] Fast generalization error bound of deep learning from a kernel perspective (2018)
  • 著者名/発表者名: T. Suzuki
  • 学会等名: The 21st International Conference on Artificial Intelligence and Statistics (AISTATS2018)
  • 国際学会
• [学会発表] Gradient Layer: Enhancing the Convergence of Adversarial Training for Generative Models (2018)
  • 著者名/発表者名: A. Nitanda and T. Suzuki
  • 学会等名: The 21st International Conference on Artificial Intelligence and Statistics (AISTATS2018)
  • 国際学会
• [学会発表] Functional gradient boosting based on residual network perception (2018)
  • 著者名/発表者名: A. Nitanda and T. Suzuki
  • 学会等名: 35th International Conference on Machine Learning (ICML2018)
  • 国際学会
• [学会発表] Sample Efficient Stochastic Gradient Iterative Hard Thresholding Method for Stochastic Sparse Linear Regression with Limited Attribute Observation (2018)
  • 著者名/発表者名: T. Murata and T. Suzuki
  • 学会等名: Thirty-second Conference on Neural Information Processing Systems (NeurIPS2018)
  • 国際学会
• [学会発表] Short-term local weather forecast using dense weather station by deep neural network (2018)
  • 著者名/発表者名: K. Yonekura, H. Hattori, T. Suzuki
  • 学会等名: 2018 IEEE International Conference on Big Data
  • 国際学会
• [学会発表] Detection of Heat Stress Effects on Greenhouse Workers by Using Photoplethysmogram (2018)
  • 著者名/発表者名: T. Zhao, N. Sviridova, K. Aihara, K. Okada, and A. Nakano
  • 学会等名: Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society
  • 国際学会
• [学会発表] Reconstructed Dynamics of the Imaging Photoplethysmogram (2018)
  • 著者名/発表者名: N. Sviridova, V. Savchenko, M. Savchenko, K. Aihara, K. Okada, and T. Zhao
  • 学会等名: Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society
  • 国際学会
• [学会発表] 化学反応の非線形応答性から捉える免疫T細胞の抗原識別 (2018)
  • 著者名/発表者名: 梶田真司，小林徹也，合原一幸
  • 学会等名: 北海道大学Mathematical Modeling倶楽部 (HMMC)セミナー
• [学会発表] 免疫T細胞か?多様な抗原から標的抗原を検出する数理的メカニズム (2018)
  • 著者名/発表者名: 梶田真司，合原一幸，小林徹也
  • 学会等名: 新学術領域研究「細胞ダイバース」第二回若手ワークショップ
• [学会発表] 同期性揺らぎ遺伝子の二つの新規抽出法 (2018)
  • 著者名/発表者名: 奥 牧人
  • 学会等名: 情報処理学会第56回バイオ情報学研究会
• [図書] 'Integrated population biology and modeling' (eds A.S. Rao C.R. Rao), pp.93-130 (2018)
  • 著者名/発表者名: S. Nakaoka
  • 総ページ数: 633
  • 出版者: North Holland
  • ISBN: 9780444640727
• [産業財産権] 気象予測システム、気象予測方法、および気象予測プログラム (2018)
  • 発明者名: 米倉一男 ，鈴木大慈
  • 権利者名: 株式会社 IHI，国立大学法人東京大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2018-227904