| 研究実績の概要 |
神経回路の基盤であるシナプス形成・維持・除去を制御する分子機構の解明を目指し、今年度も引き続き、以下の2つの目標の達成を進めた。
[目標1] 補体ファミリー分子によるシナプス形成・可塑性制御機構の解明
海馬CA1および歯状回においては、シナプス特異的にCblnファミリー（Cbln1/Cbln4）やGluDファミリー（GluD1/GluD2）分子がそれぞれ発現している。それぞれのシナプスにおけるこれらの分子の機能を解明するために、それぞれの遺伝子の単独および二重欠損マウスを作成して解析を進た。一方、シナプス可塑性制御機構としてはグルタミン酸受容体のエンドサイトーシスを光遺伝学的に制御することにより、小脳での長期抑圧（LTD)と運動学習との因果関係を初めて明らかにすることに成功した（Neuron, 2018)。またこれまでに謎であった、小脳LTDにおけるNMDA型グルタミン酸受容体の作用機序について明らかにすることができた（Cerebellum, 2018; J Physiol, 2018)。
[目標2] 神経活動・代謝・炎症による補体ファミリー分子の分泌調節機構の解明
ライソソームは、カテプシンB等のタンパク質分解酵素をもつ細胞内小器官であり、不要となった細胞内タンパク質の分解を担う。シナプス形成分子Cbln1が小脳顆粒細胞の軸索に存在するライソソームに局在すること、また神経活動が亢進すると、軸索からライソソームの内容物（タンパク質分解酵素カテプシンB）とともにCbln1が細胞外に分泌されることを初めて明らかにし、論文として発表した（Neuron, in press）。これまで神経活動に応じてどのようにシナプス再編が起きるのはよく分かっていなかったが、タンパク質分解酵素とシナプス形成分子の分泌によって、細胞外環境の破壊とシナプス形成が、協調して働く新しいメカニズムが示唆された。
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