| 研究実績の概要 |
神経回路の基盤であるシナプス形成・維持・除去を制御する分子機構の解明を目指し、補体ファミリー分子に焦点をあてて、以下の3つの目標の達成を進めた。
[目標1] 補体ファミリー分子によるシナプス形成・可塑性制御機構の解明 海馬CA1および歯状回において、シナプス特異的に発現しているCblnファミリーであるCbln1とCbln4の機能の解明をするために、それぞれの遺伝子および、これらの分子の受容体候補であるGluD1とGluD2の単独および二重遺伝子欠損マウスを作成して解析を進めた（論文準準備中）。
[目標2] 神経活動・代謝・炎症による補体ファミリー分子の分泌調節機構の解明 ライソソームは、カテプシンB等のタンパク質分解酵素をもつ細胞内小器官であり、不要となった細胞内タンパク質の分解を担う。シナプス形成分子Cbln1が小脳顆粒細胞の軸索に存在するライソソームに局在すること、また神経活動の亢進状態が一定時間持続すると、軸索からライソソームの内容物（タンパク質分解酵素カテプシンB）とともにCbln1が細胞外に分泌されることを明らかにした（Neuron, 2019）。神経活動に応じて、タンパク質分解酵素とシナプス形成分子が分泌されることによって、細胞外環境の破壊とシナプス形成が協調して働くという、全く新しいシナプス形成メカニズムを提唱した。
[目標3] 分子の操作による神経回路と個体行動の制御 補体ファミリー分子の結晶構造に基づいたCbln1とNptxの人工キメラタンパク質CPTXの開発に成功し、小脳および海馬に投与することにより神経回路を変化させるだけでなく、個体レベルでの小脳失調やAlzheimer病モデルマウスの認知機能、さらに脊髄損傷後の運動機能を大きく改善させることを見出した（論文投稿中）。
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