ＴＧＦーβシグナルによる転写調節とがん悪性化機構

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H05774
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 宮園 浩平 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (90209908)
• 研究期間 (年度): 2015-05-29 – 2020-03-31
• キーワード: 細胞内シグナル伝達 / 細胞医化学 / がん微小環境 / がん幹細胞 / ゲノム科学

研究実績の概要

（１）TGF-β-Smadのダイナミックな転写調節機構の解明：H27年度に続きTGF-βとRasがん遺伝子の協調作用とp53ファミリー（p53とp63)との関連を中心に明らかにした。p63のスプラインシングアイソフォームΔNp63の標的遺伝子をスクリーニングしたところ、脱リン酸化酵素DUSP6とDUSP7がΔNp63で誘導されることが明らかとなった。さらにDUSP6、DUSP7が細胞運動や浸潤を促進することを確認し、TGF-βがRasとp53ファミリーの協調作用によりがんの進展に関与する機構を明らかにした。
（２）TGF-βによるEMTの調節機構と多彩な表現型の解析：乳がん細胞株でZEB1の転写制御機構を網羅的に検討した結果、ZEB1は炎症関連遺伝子群の発現を制御すること（ZEB1関連分泌、ZEB1-SP)を見出した。ZEB1のノックダウンによってこれらの炎症関連因子のタンパク発現が低下し、逆にZEB1の過剰発現によって分泌因子の発現が上昇することを見出した。このZEB1の作用は、これまでに知られていたTGF-βシグナルとZEB1の関係によるものとは独立したメカニズムによることが示唆された。
我々はFAIRE-seqを用いて、クロマチンの変化に伴うTGF-β刺激後の遺伝子発現の変化をがん遺伝子Rasシグナルの存在下でマウス乳腺上皮細胞を用いて網羅的に検討した。TGF-βとRasは協調してCdh1やEsrp2などの上皮細胞関連遺伝子、Cdh2、Fn1などの間葉系細胞関連遺伝子などのクロマチン構造に特徴的な影響を与えた。TGF-βとRasシグナル存在下でETSファミリーの転写因子のEtv4やEtv5の発現が認められ、クロマチンへの結合が示唆された。Gene Ontology解析によりEtv4とEtv5がMmp13の発現や細胞浸潤能に関与していることが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の計画に従い研究を順調に推進している。いくつかの興味深い成果が得られ、英文原著論文を発表または投稿準備中である。

今後の研究の推進方策

当初の計画に沿って順調に研究が進行している。引き続き、計画に沿って研究を行う予定である。

研究成果

• [国際共同研究] Uppsala University(Sweden)
  • 国名: スウェーデン
  • 外国機関名: Uppsala University
• [国際共同研究] University of California, San Francisco/Massachusetts Institute of Technology(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of California, San Francisco/Massachusetts Institute of Technology
• [雑誌論文] Regulation of TGF-β Family Signaling by Inhibitory Smads (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyazawa K, Miyazono K.
  • 雑誌名: Cold Spring Harb Perspect Biol. 巻: 9 ページ: pii: a022095
  • DOI: 10.1101/cshperspect.a022095
• [雑誌論文] Dual targeting of vascular endothelial growth factor and bone morphogenetic protein-9/10 impairs tumor growth through inhibition of angiogenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Akatsu Y, Yoshimatsu Y, Tomizawa T, Takahashi K, Katsura A, Miyazono K, Watabe T.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 108 ページ: 151-155
  • DOI: 10.1111/cas.13103.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dynamics of chromatin accessibility during TGF-β-induced EMT of Ras-transformed mammary gland epithelial cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Arase M, Tamura Y, Kawasaki N, Isogaya K, Nakaki R, Mizutani A, Tsutsumi S, Aburatani H, Miyazono K, Koinuma D.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: -- ページ: 印刷中
  • DOI: not available yet
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Regulation of TGF-β-mediated endothelial-mesenchymal transition by microRNA-27 (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki HI, Katsura A, Mihira H, Horie M, Saito A, Miyazono K.
  • 雑誌名: J Biochem. 巻: -- ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1093/jb/mvx017
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Mutational Landscape and Antiproliferative Functions of ELF Transcription Factors in Human Cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Ando M, Kawazu M, Ueno T, Koinuma D, Ando K, Koya J, Kataoka K, Yasuda T, Yamaguchi H, Fukumura K, Yamato A, Soda M, Sai E, Yamashita Y, Asakage T, Miyazaki Y, Kurokawa M, Miyazono K, Nimer SD, Yamasoba T, Mano H.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 76 ページ: 1814-1824
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-3816
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TGF-β and the TGF-β Family: Context-Dependent Roles in Cell and Tissue Physiology (2016)
  • 著者名/発表者名: Morikawa M, Derynck R, Miyazono K.
  • 雑誌名: Cold Spring Harb Perspect Biol. 巻: 8 ページ: pii: a021873
  • DOI: 10.1101/cshperspect.a021873
  • 国際共著
• [雑誌論文] Ras and TGF-β signaling enhance cancer progression by promoting the ΔNp63 transcriptional program (2016)
  • 著者名/発表者名: Vasilaki E, Morikawa M, Koinuma D, Mizutani A, Hirano Y, Ehata S, Sundqvist A, Kawasaki N, Cedervall J, Olsson AK, Aburatani H, Moustakas A, Miyazono K, Heldin CH.
  • 雑誌名: Sci Signal. 巻: 9 ページ: ra84
  • DOI: 10.1126/scisignal.aag3232
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] TGF-β研究の過去・現在・未来 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮園浩平
  • 学会等名: 第46回日本創傷治癒学会
  • 発表場所: 東京大学安田講堂・東京都
  • 年月日: 2016-12-09 – 2016-12-10
  • 招待講演
• [学会発表] TGF-β family signaling in angiogenesis and lymphangiogenesis (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyazono K
  • 学会等名: The 24th Annual Meeting of the Japanese Vascular Biology and Medicine Organization/The 14th Korea-Japan Joint Symposium on Vascular Biology
  • 発表場所: Nagasaki Brick Hall・長崎市
  • 年月日: 2016-12-08 – 2016-12-10
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] TGF-βファミリーとがん：その多彩な作用と臨床応用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮園浩平
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜・横浜市
  • 年月日: 2016-11-30 – 2016-12-02
  • 招待講演
• [学会発表] BMP signaling in glioma-initiating cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyazono K
  • 学会等名: 11th International BMP Conference
  • 発表場所: Harvard Medical School, Boston, MA, USA
  • 年月日: 2016-10-28 – 2016-10-30
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 長期TGF-β刺激はAktシグナル活性化を介して乳がん細胞の幹細胞様形質を安定化させる (2016)
  • 著者名/発表者名: 勝野蓉子、宮園浩平、Derynck R
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜・横浜市
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [学会発表] ChIP-seq analysis of BMP-9/SMAD signaling in pulmonary arterial endothelial cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Morikawa M, et al.
  • 学会等名: TGF-β Signaling Ludwig Cancer Research Meeting Leiden
  • 発表場所: Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands
  • 年月日: 2016-08-21 – 2016-08-23
  • 国際学会
• [学会発表] ZEB1 associated secretory phenotype in breast cancer cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Tamura Y, et al.
  • 学会等名: TGF-β Signaling Ludwig Cancer Research Meeting Leiden
  • 発表場所: Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands
  • 年月日: 2016-08-21 – 2016-08-23
  • 国際学会
• [学会発表] Regulation of epithelial plasticity and differentiation of breast cancer cells by TGF-beta (2016)
  • 著者名/発表者名: Katsuno A, et al.
  • 学会等名: TGF-β Signaling Ludwig Cancer Research Meeting Leiden
  • 発表場所: Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands
  • 年月日: 2016-08-21 – 2016-08-23
  • 国際学会
• [学会発表] Paired related homeobox 1 is involved in BMP-induced loss of glioma stem cell properties (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanabe R, et al.
  • 学会等名: TGF-β signaling Ludwig Cancer Research Meeting Leiden
  • 発表場所: Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands
  • 年月日: 2016-08-21 – 2016-08-23
  • 国際学会
• [学会発表] TGF-β signaling: Mechanisms of action and clinical application (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyazono K
  • 学会等名: 第22回日本遺伝子細胞治療学会
  • 発表場所: 虎ノ門ヒルズ・東京都
  • 年月日: 2016-07-28 – 2016-07-30
  • 招待講演
• [学会発表] TGF-βファミリーと血管・リンパ管新生 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮園浩平
  • 学会等名: 第40回日本リンパ学会総会
  • 発表場所: 伊藤国際学術研究センター・東京都
  • 年月日: 2016-06-24 – 2016-06-25
  • 招待講演
• [学会発表] TUFT１は核周囲へのlysosome集積を促進しmTORC1活性化を促進する (2016)
  • 著者名/発表者名: 川崎夏実、旦慎吾、矢守隆夫、江幡正悟、宮園浩平、鯉沼代造
  • 学会等名: 第20回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 別府国際コンベンションセンター・別府市
  • 年月日: 2016-05-30 – 2016-06-01
• [学会発表] TGF-βファミリーからみた内科学 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮園浩平
  • 学会等名: 第113回日本内科学会講演会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム・東京都
  • 年月日: 2016-04-15 – 2016-04-17
  • 招待講演
• [備考] 東京大学大学院医学系研究科病因・病理学専攻分子病理学分野
  • URL: http://beta-lab.umin.ac.jp