ＴＧＦーβシグナルによる転写調節とがん悪性化機構

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H05774
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 宮園 浩平 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (90209908)
• 研究期間 (年度): 2015-05-29 – 2020-03-31
• キーワード: 細胞内シグナル伝達 / 細胞医化学 / がん微小環境 / がん幹細胞 / ゲノム科学

研究実績の概要

1) TTF-1は、腫瘍抑制因子として働く一方で、腫瘍促進因子としての側面も知られている。TTF-1は非小細胞肺がん（NSCLC）ではTGF-βによる上皮間葉移行（EMT）の誘導に拮抗し、腫瘍抑制因子として作用するが、TTF-1の小細胞肺がん（SCLC）での役割は解明されていない。我々は、ヒトSCLC細胞株と肺腺がん細胞株を用いて、TTF-1が制御する転写プログラムを比較した。その結果、TTF-1はSCLC細胞では転写因子ASCL1と協調し、神経内分泌分化や細胞の増殖に関与していることが明らかとなった。
2) TGF-βはTNF-αやFGFと協調することでEMTの多彩な表現型の形成に関与する。我々は腫瘍血管内皮細胞（TEC）の TGF-β誘導性内皮-間葉移行（EndMT）の制御における FGF2 の役割を検討し、FGFシグナルがTGF-β誘導性の内皮-筋線維芽細胞移行（End-MyoT）を阻害し、収縮性筋線維芽細胞の形成を抑制することを明らかにした。一方で、FGFシグナルはTGF-βと協働して、遊走性や増殖性を有する活性型線維芽細胞の形成を促進することを明らかにした。TECから筋線維芽細胞と非筋線維芽細胞が形成される過程でTGF-βとFGF2が協調と拮抗の両方の作用を発揮し、腫瘍微小環境における間葉系細胞の特徴を決定していることが示唆された。
3) TGF-βはがん転移の過程でがん細胞の浸潤のみでなく転移臓器での生存や血管外脱出にも関与することを我々は明らかにしてきた。がん転移に対するTGF-β処理・非処理肺がん細胞の役割を解析した結果、TGF-β処理肺がん細胞はがん微小環境に影響を与えて、TGF-β非処理肺がん細胞の転移を促進することを明らかにした。TGF-β処理肺がん細胞による非処理細胞の転移促進には血小板やマクロファージとの協調作用が重要であることが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Uppsala University(スウェーデン)
  • 国名: スウェーデン
  • 外国機関名: Uppsala University
• [国際共同研究] Leiden University(オランダ)
  • 国名: オランダ
  • 外国機関名: Leiden University
• [国際共同研究] University of California San Francisco(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of California San Francisco
• [雑誌論文] Anti‐pyroptotic function of TGF‐β is suppressed by a synthetic dsRNA analogue in triple negative breast cancer cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Tamura Yusuke, Morikawa Masato, Tanabe Ryo, Miyazono Kohei, Koinuma Daizo
  • 雑誌名: Molecular Oncology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1002/1878-0261.12890
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Whole-organ analysis of TGF-β-mediated remodelling of the tumour microenvironment by tissue clearing (2021)
  • 著者名/発表者名: Kubota Shimpei I., Takahashi Kei, Mano Tomoyuki, Matsumoto Katsuhiko, Katsumata Takahiro, Shi Shoi, Tainaka Kazuki, Ueda Hiroki R., Ehata Shogo, Miyazono Kohei
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 4 ページ: 294～294
  • DOI: 10.1038/s42003-021-01786-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeting all transforming growth factor-β isoforms with an Fc chimeric receptor impairs tumor growth and angiogenesis of oral squamous cell cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Kazuki, Akatsu Yuichi, Podyma-Inoue Katarzyna A., Matsumoto Takehisa, Takahashi Hitomi, Yoshimatsu Yasuhiro, Koinuma Daizo, Shirouzu Mikako, Miyazono Kohei, Watabe Tetsuro
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 295 ページ: 12559～12572
  • DOI: 10.1074/jbc.RA120.012492
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protocol for Imaging and Analysis of Mouse Tumor Models with CUBIC Tissue Clearing (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Kei, Kubota Shimpei I., Ehata Shogo, Ueda Hiroki R., Miyazono Kohei
  • 雑誌名: STAR Protocols 巻: 1 ページ: 100191～100191
  • DOI: 10.1016/j.xpro.2020.100191
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] c-Ski accelerates renal cancer progression by attenuating transforming growth factor β signaling (2019)
  • 著者名/発表者名: Taguchi Luna, Miyakuni Kosuke, Morishita Yasuyuki, Morikawa Teppei, Fukayama Masashi, Miyazono Kohei, Ehata Shogo
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 ページ: 2063～2074
  • DOI: 10.1111/cas.14018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fibroblast growth factor signals regulate transforming growth factor-β-induced endothelial‐to‐myofibroblast transition of tumor endothelial cells via Elk1 (2019)
  • 著者名/発表者名: Akatsu Yuichi, Takahashi Naoya, Yoshimatsu Yasuhiro, Kimuro Shiori, Muramatsu Tomoki, Katsura Akihiro, Maishi Nako, Suzuki Hiroshi I., Inazawa Johji, Hida Kyoko, Miyazono Kohei, Watabe Tetsuro
  • 雑誌名: Molecular Oncology 巻: 13 ページ: 1706～1724
  • DOI: 10.1002/1878-0261.12504
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparative analysis of TTF‐1 binding DNA regions in small-cell lung cancer and non‐small‐cell lung cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Hokari Satoshi, Tamura Yusuke, Kaneda Atsushi, Katsura Akihiro, Morikawa Masato, Murai Fumihiko, Ehata Shogo, Tsutsumi Shuichi, Ishikawa Yuichi, Aburatani Hiroyuki, Kikuchi Toshiaki, Miyazono Kohei, Koinuma Daizo
  • 雑誌名: Molecular Oncology 巻: 14 ページ: 277～293
  • DOI: 10.1002/1878-0261.12608
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] TGF-β signaling in progression of cancer（Core Symposia: Molecular carcinogenesis; Footprints and future） (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyazono K.
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会（広島）
  • 招待講演
• [学会発表] Whole-organ quantitative analysis of cancer metastasis with single cell resolution（Symposia: Single cell biology of cancer） (2020)
  • 著者名/発表者名: Kubota S, Takahashi K, Nishida J, Ehata S, Miyazono K.
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会（広島）
  • 招待講演
• [学会発表] Chronic TGF-β exposure drives stabilized EMT, tumor stemness and drug resistance with vulnerability to mTOR inhibition（Oral Session） (2020)
  • 著者名/発表者名: Katsuno Y, Miyazono K, Derynck R.
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会（広島）
• [学会発表] Comparative analysis of TTF-1 binding DNA regions in small-cell lung cancer and non-small-cell lung cancer cells（Oral Session） (2020)
  • 著者名/発表者名: Hokari S, Tamura Y, Kaneda A, Katsura A, Morikawa M, Ehata S, Tsusumi S, Ishikawa Y, Aburatani H, Kikuchi T, Miyazono K.
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会（広島）
• [学会発表] Tissue-clearing technology in cancer research (Oral) (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K.
  • 学会等名: 2019 TGF-β Signaling Meeting in Leiden (Leiden, The Netherlands)
  • 国際学会
• [学会発表] Targeting transcriptional dysregulation of TGF-β-Smad signaling for cancer therapy (Symposium) (2019)
  • 著者名/発表者名: Koinuma D, Isogaya K, Harada M, Tsutsumi S, Katsura A, Murai F, Tamura Y, Morikawa M, Nakaki R, Mizutani A, Ehata S, Aburatani H, Miyazono K.
  • 学会等名: 第78回日本癌学会総会 (京都)
  • 招待講演
• [学会発表] Visualization of tumor microenvironment using tissue-clearing technology (English oral session) (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Kubota SI, Ehata S, Miyazono K.
  • 学会等名: 第78回日本癌学会総会 (京都)
  • 招待講演
• [学会発表] TGF-β family signaling in progression of cancer (The Nakahara Memorial Lecture Prize) (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyazono K, Tanabe R
  • 学会等名: The 50th Commemorative International Symposium of the Princess Takamatsu Cancer Research Fund: New Horizons for Cancer Research and Precision Medicine
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] TGF-β family signaling in invasion and metastasis of cancer (Keynote speech) (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyazono K.
  • 学会等名: 112th Annual Meeting of the Formosan Medical Association (Taipei, Taiwan)
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 東京大学大学院・医学系研究科・病因・病理学専攻・分子病理学分野
  • URL: http://beta-lab.umin.ac.jp