これまで見逃されていた好塩基球の存在意義と病態形成における役割

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H05786
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 烏山 一 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (60195013)
• 研究期間 (年度): 2015-05-29 – 2019-03-31
• キーワード: 好塩基球 / アレルギー / 炎症 / 脱顆粒 / プロテアーゼ / ノックアウトマウス / 治療標的

研究実績の概要

好塩基球は末梢血白血球のわずか0.5%程度を占めるに過ぎない極少血球細胞であるが、私たちはアトピー性皮膚炎のマウスモデルであるIgE依存性皮膚慢性アレルギー炎症（IgE-CAI）の解析から好塩基球がアレルギー炎症に必須の役割を果たしていることを明らかにしてきた。しかし、好塩基球がどのようなメカニズムでアレルギー炎症を惹起するのかはよく分かっていなかった。本年度の研究では、好塩基球の分泌顆粒に貯蔵され、細胞の活性化にともなう脱顆粒によって細胞外に放出されるプロテアーゼに注目し解析をすすめた。mMCP-11は、当初マスト細胞の発現するトリプターゼのひとつとして報告されたが、私たちの解析から好塩基球に選択的に発現するトリプターゼであることが判明した。そこでmMCP-11ノックアウトマウスを樹立して耳介皮膚においてIgE-CAIを誘導したところ、皮膚の腫脹が正常マウスの約半分にまで減弱した。詳細な解析から、mMCP-11ノックアウトマウスでは当該皮膚における血管透過性亢進ならびに細胞浸潤が半減するなど、アレルギー炎症反応が抑制されていることが明らかとなり、mMCP-11がアレルギー治療の標的になる可能性が示された。mMCP-8も好塩基球の特異的に発現するセリンプロテアーゼであり、好塩基球固有の機能に関与していることが強く示唆されたので、本年度ノックアウトマウスを作製し、その表現型の解析を開始した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

予定通り、mMCP-11ノックアウトマウスの機能解析が進み、mMCP-8ノックアウトマウスの樹立にも成功した。

今後の研究の推進方策

mMCP-8ならびにmMCP-11ノックアウトマウスの解析を進め、これら好塩基球由来プロテアーゼの生体内での役割を明らかにしていくとともに、その標的細胞・分子の同定を進める。また、好塩基球由来の脂質メディエーターの生体内での機能解析、好塩基球の遊走機構の解析もおこない、アレルギー疾患治療のための創薬標的の絞り込みを進める。

研究成果

• [国際共同研究] University Hospital Regensburg(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: University Hospital Regensburg
• [国際共同研究] Harvard Medical School(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Harvard Medical School
• [雑誌論文] Basophils trigger fibroblast activation in cardiac allograft fibrosis development (2016)
  • 著者名/発表者名: Schiechl, G., Hermann, F.J., Rodriguez Gomez, M., Kutzi, S., Schmidbauer, K., Talke, Y., Neumayer, S., Goebel, N., Renner, K., Bruehl, H., Karasuyama, H., Obata-Ninomiya, K., Utpatel, K., Evert, M., Hirt, S.W., Geissler, E.K., Fichtner-Feigl, S., Mack, M.
  • 雑誌名: Am. J. Transplant. 巻: 16 ページ: 2574-2588
  • DOI: 10.1111/ajt.13764
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] MIP-1α/CCL3-expressing basophil-lineage cells drive the leukemic hematopoiesis of chronic myeloid leukemia in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Baba, T., Tanabe, Y., Yoshikawa, S., Yamanishi, Y., Morishita, S., Komatsu, N., Karasuyama, H., Hirano, A., and Mukaida, N.
  • 雑誌名: Blood 巻: 未定 ページ: 未定
  • DOI: not determined yet
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Allergic skin sensitization promotes eosinophilic esophagitis via the interleukin-33-basophil axis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Venturelli, N., Lexmond, W.S., Ohsaki, A., Nurko, S., Karasuyama, H., Fiebiger E., and Oyoshi, M.K.
  • 雑誌名: J. Allergy Clin. Immunol. 巻: 未定 ページ: 未定
  • DOI: Allergic skin sensitization promotes eosinophilic esophagitis via the interleukin-33-basophil axis.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] An interleukin-33-mast cell-interleukin-2 axis suppresses papain-induced allergic airway inflammation by promoting regulatory T cell numbers (2015)
  • 著者名/発表者名: Morita, H., Arae, K., Unno, H., Miyauchi, K., Toyama, S., Nambu, A, Oboki, K. et al.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 43 ページ: 175-186
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2015.06.021
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Large particulate allergens can elicit mast cell-mediated anaphylaxis without exit from blood vessels as efficiently as do small soluble allergens (2015)
  • 著者名/発表者名: LiHua, L., Yoshikawa, S., Ohta, T., Horiguchi, K., Kawano, Y., Ohtsu, H., Yamanishia, Y., and Karasuyama, H.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 467 ページ: 70-75
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.09.120
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Basophil-specific protease mMCP-8 triggers skin inflammation through activation of dermal fibroblasts (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsutsui H, Yamanishi Y, Tatebayashi S, Yoshikawa S, Sato S, Karasuyama H.
  • 学会等名: The 44th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
  • 発表場所: Sapporo, Japan
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] Basophils acquire MHC class II molecules from DCs and exert antigen presenting capacity (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyake K, Shiozawa N, Nagao T, Yahagi Y, Yoshikawa S, Yamanishi Y, Karasuyama H.
  • 学会等名: The 44th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
  • 発表場所: Sapporo, Japan
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] Molecular properties of carrier protein in allergen are critical for the development of IgE-mediated chronic allergic inflammation in the skin (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagao T, Takahashi S, Kawawa M, Miyake K, Yoshikawa S, Sato S, Yamanishi Y, Karasuyama H.
  • 学会等名: The 44th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
  • 発表場所: Sapporo, Japan
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] Emerging roles of basophils in acquired protective immunity to parasitic infections (2015)
  • 著者名/発表者名: Karasuyama, H.
  • 学会等名: The 44th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
  • 発表場所: Sapporo, Japan
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] Basophils have immerged as a key player in immunity (2015)
  • 著者名/発表者名: Karasuyama, H.
  • 学会等名: 14th International Workshop on Langerhan
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2015-11-07
  • 招待講演
• [学会発表] Basophil: A Key Player in Immunity and Inflammation (2015)
  • 著者名/発表者名: Karasuyama, H.
  • 学会等名: XXIV World Allergy Congress (WAC 2015)
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2015-10-17
  • 招待講演
• [学会発表] 外部ならびに内部寄生虫感染防御における好塩基球の重要性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 烏山 一
  • 学会等名: 第158 回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 北里大学獣医学部十和田キャンパス（十和田）
  • 年月日: 2015-09-07
  • 招待講演
• [備考] 免疫アレルギー学分野
  • URL: http://immune-regulation.org