これまで見逃されていた好塩基球の存在意義と病態形成における役割

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H05786
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 烏山 一 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (60195013)
• 研究期間 (年度): 2015-05-29 – 2019-03-31
• キーワード: 好塩基球 / 寄生虫感染 / マダニ / 重症熱性血小板減少症候群 / 耐性獲得 / 記憶T細胞 / IL-3

研究実績の概要

これまでの研究で、好塩基球がアレルギー病態形成に関与する一方、寄生虫感染（マダニなどの外部寄生虫ならびに消化管寄生虫などの内部寄生虫）に対する生体防御に重要な役割を果たしていることを明らかにしてきた。マダニは吸血性の節足動物で、吸血の際にヒトを含む宿主動物に病原微生物を伝搬し、ライム病や重症熱性血小板減少症候群などの重篤な感染症を引き起こすことから、医学的・社会的に大きな問題となっている。1度マダニ感染を経験すると、2度目以降のマダニ感染では宿主動物がマダニによる吸血に対して抵抗性（獲得耐性）を示す。これまで私たちは、2度目のマダニ感染部位に好塩基球が集積していること、この好塩基球を除去すると獲得耐性が失われることを示し、マダニ感染に対する耐性獲得に好塩基球が必須の役割を果たしていることを見いだしたが、どのようなメカニズムで好塩基球が2度目のマダニ感染部位に遊走してくるのかは不明であった。本年度の研究において、皮膚に存在するCD4陽性記憶T細胞の産生するサイトカインIL-3が2度目のマダニ感染部位への好塩基球の遊走・集積に重要であることを明らかにした。すなわち、1度目の感染で生成されたダニ抗原特異的CD4 T細胞が全身の皮膚に移行して皮膚常在性の記憶T細胞となり、2度目のマダニ感染の際にマダニ抗原によって活性化されると、IL-3を分泌して好塩基球を感染部位に引き寄せることが判明した。このメカニズムを応用することにより、マダニに対する効果的なワクチンの開発が可能になるものと期待される

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

2度目のマダニ感染部位への好塩基球の遊走・集積のメカニズムを細胞レベルならびに分子レベルで明らかにすることができた。2度目のマダニ感染が1度目の感染部位とは異なっていてもマダニ吸血に対する抵抗性が発揮されることから、全身性の免疫反応の関与が示唆されていたが、本研究により、その本態が1度目の感染で生成された皮膚常在性のダニ抗原特異的記憶T細胞であることが判明した。これは当初の予想を越える大きな成果である。

今後の研究の推進方策

今回、2度目のマダニ感染部位への好塩基球の集積メカニズムを明らかにしたので、今後は集まってきた好塩基球がマダニの吸血をどのような機序により阻害して、耐性を発揮するのかを明らかにしていく予定である。また、寄生虫感染症やアレルギー疾患とは異なる病態における好塩基球の役割を解明し、新たな治療法の開発につなげていきたいと考えている。

研究成果

• [国際共同研究] Stanford University(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Stanford University
• [国際共同研究] Centre de Recherche sur l'Inflammation(フランス)
  • 国名: フランス
  • 外国機関名: Centre de Recherche sur l'Inflammation
• [国際共同研究] Deutsches Rheuma-Forschungszentrum(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: Deutsches Rheuma-Forschungszentrum
• [雑誌論文] Multifaceted roles of basophils in health and disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Karasuyama Hajime、Miyake Kensuke、Yoshikawa Soichiro、Yamanishi Yoshinori
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: 142 ページ: 370～380
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2017.10.042
  • 査読あり
• [雑誌論文] How do basophils contribute to Th2 cell differentiation and allergic responses? (2018)
  • 著者名/発表者名: Karasuyama Hajime、Miyake Kensuke、Yoshikawa Soichiro、Kawano Yohei、Yamanishi Yoshinori
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 30 ページ: 391～396
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy026
  • 査読あり
• [雑誌論文] B cell activation in the cecal patches during the development of an experimental colitis model (2018)
  • 著者名/発表者名: Watabe Taro、Nagaishi Takashi、Tsugawa Naoya、Kojima Yudai、Jose Nisha、Hosoya Akinori、Onizawa Michio、Nemoto Yasuhiro、Oshima Shigeru、Nakamura Tetsuya、Karasuyama Hajime、Adachi Takahiro、Watanabe Mamoru
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 496 ページ: 367～373
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.01.053
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostaglandin D2 amplifies lupus disease through basophil accumulation in lymphoid organs (2018)
  • 著者名/発表者名: Pellefigues Christophe、Dema Barbara、Lamri Yasmine、Saidoune Fanny、Chavarot Nathalie、Loheac Charlotte、Pacreau Emeline、Dussiot Michael、Bidault Caroline、Marquet Florian、Jablonski Mathieu、Chemouny Jonathan M.、Jouan Fanny、Dossier Antoine、Chauveheid Marie-Paule, Karasuyama Hajime、Daugas Eric、Charles Nicolas
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 ページ: 725
  • DOI: 10.1038/s41467-018-03129-8
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Stable lines and clones of long-term proliferating normal, genetically unmodified murine common lymphoid progenitors (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawano Yohei、Petkau Georg、Stehle Christina、Durek Pawel、Heinz Gitta Anne、Tanimoto Kousuke、Karasuyama Hajime、Mashreghi Mir-Farzin、Romagnani Chiara、Melchers Fritz
  • 雑誌名: Blood 巻: 131 ページ: 2026～2035
  • DOI: 10.1182/blood-2017-09-805259
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Differences in the Importance of Mast Cells, Basophils, IgE, and IgG versus That of CD4+ T Cells and ILC2 Cells in Primary and Secondary Immunity to Strongyloides venezuelensis (2017)
  • 著者名/発表者名: Mukai Kaori、Karasuyama Hajime、Kabashima Kenji、Kubo Masato、Galli Stephen J.
  • 雑誌名: Infection and Immunity 巻: 85 ページ: e00053～17
  • DOI: 10.1128/IAI.00053-17
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Human eosinophils constitutively express a unique serine protease, PRSS33 (2017)
  • 著者名/発表者名: Sumika Toyama, Naoko Okada, Akio Matsuda, Hideaki Morita, Hirohisa Saito, Takao Fujisawa, Susumu Nakae, Hajime Karasuyama, Kenji Matsumoto
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 66 ページ: 463～471
  • DOI: 10.1016/j.alit.2017.01.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Emerging roles of basophils in allergic inflammation (2017)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Miyake, Hajime Karasuyama
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 66 ページ: 382～391
  • DOI: 10.1016/j.alit.2017.04.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recent advances in understanding basophil-mediated Th2 immune responses (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamanishi Yoshinori、Miyake Kensuke、Iki Misako、Tsutsui Hidemitsu、Karasuyama Hajime
  • 雑誌名: Immunological Reviews 巻: 278 ページ: 237～245
  • DOI: 10.1111/imr.12548
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Basophils contribute to pristane-induced Lupus-like nephritis model (2017)
  • 著者名/発表者名: Dema Barbara、Lamri Yasmine、Pellefigues Christophe、Pacreau Emeline、Saidoune Fanny、Bidault Caroline、Karasuyama Hajime、Sacre Karim、Daugas Eric、Charles Nicolas
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 7969
  • DOI: 10.1038/s41598-017-08516-7
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Skin CD4+ Memory T Cells Play an Essential Role in Acquired Anti-Tick Immunity through Interleukin-3-Mediated Basophil Recruitment to Tick-Feeding Sites (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohta Takuya、Yoshikawa Soichiro、Tabakawa Yuya、Yamaji Kayoko、Ishiwata Kenji、Shitara Hiroshi、Taya Choji、Oh-hora Masatsugu、Kawano Yohei、Miyake Kensuke、Yamanishi Yoshinori、Yonekawa Hiromichi、Watanabe Naohiro、Kanuka Hirotaka、Karasuyama Hajime
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 8 ページ: 1348
  • DOI: 10.3389/fimmu.2017.01348
  • 査読あり
• [学会発表] COPDの病態における炎症性単球、間質マクロファージの役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 柴田 翔, 立石 知也, 吉川 宗一郎, 山西 吉典, 稲瀬 直彦, 烏山 一
  • 学会等名: 第66回日本アレルギー学会
• [学会発表] Basophil tryptase mMCP-11 plays a crucial role in the IgE-mediated chronic allergic inflammation (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshinori Yamanishi, Misako Iki, Kensei Tanaka, Hayato Deki, Mio Fujimaki, Shingo Sato, Soichiro Yoshikawa, Hajime Karasuyama
  • 学会等名: 第66回日本アレルギー学会
• [学会発表] Prolonged Ca2+ influx via STIM2 is essential for cytokine-induced IL-4 production in basophil (2017)
  • 著者名/発表者名: Soichiro Yoshikawa, Masatsugu Oh-hora, Kensuke Miyake, Yohei Kawano, Yoshinori Yamanishi, Hajime Karasuyama
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Monocyte-derived macrophages in the lung contribute to the development of pulmonary emphysema through MMP12 production in a mouse model of COPD (2017)
  • 著者名/発表者名: Sho Shibata, Kensuke Miyake, Soichiro Yoshikawa, Yohei Kawano, Yoshinori Yamanishi, Hajime Karasuyama
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Basophil tryptase mMCP-11 plays a crucial role in IgE-mediated, delayed-onset allergic inflammation (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshinori Yamanishi, Misako Iki, Kensei Tanaka, Hayato Deki, Mio Fujimaki, Kensuke Miyake, Soichiro Yoshikawa, Yohei Kawano, Shingo Sato, Hajime Karasuyama
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Basophils exert antigen presentation via trogocytosis-mediated acquisition of peptide-MHC clas II complexes from dendritic cells (DCs) (2017)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Miyake, Nozomu Shiozawa, Toshihisa Nagao, Soichiro Yoshikawa, Yoshinori Yamanishi, Hajime Karasuyama
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [学会発表] The basophil-specific protease mMCP-8 provokes an inflammatory response in the skin with microvascular hyperpermeability and leukocyte infiltration (2017)
  • 著者名/発表者名: Hidemitsu Tsutsui, Yoshinori Yamanishi, Hiromi Ohtsuka, Shingo Sato, Soichiro Yoshikawa, Hajime Karasuyama
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Histamine plays a critical role in acquired protective immunity against tick infestation (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuya Tabakawa, Takuya Ohta, Soichiro Yoshikawa, Kayoko Yamaji, Kenji Ishiwata, Yohei Kawano, Yoshinori Yamanishi, Naohiro Watanabe, Hiroshi Ohtsu, Hirotaka Kanuka, Hajime Karasuyama
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Skin-resident memory CD4+ T cells play an essential role in acquired tick resistance through IL-3-mediated basophil recruitment (2017)
  • 著者名/発表者名: Takuya Ohta, Soichiro Yoshikawa, Kayoko Yamaji, Kenji Ishiwata, Yuya Tabakawa, Yohei Kawano, Yoshinori Yamanishi, Naohiro Watanabe, Hirotaka Kanuka, Hajime Karasuyama
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Sugar modification of carrier protein confers ability on allergen to induce IgE- and basophil-mediated allergic inflammation (2017)
  • 著者名/発表者名: Toshihisa Nagao, Mio Teranishi, Kensuke Miyake, Soichiro Yoshikawa, Yohei Kawano, Yoshinori Yamanishi, Hajime Karasuyama
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Differential usage of COX-1 and COX-2 in prostaglandin production by mast cells and basophils (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomoyuki Bando, Setsuko Fujita, Naoko Nagano, Soichiro Yoshikawa, Yoshinori Yamanishi, Masashi Minami, Hajime Karasuyama
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Novel CD200 hologues iSEC1 and I SEC2 are gastrointestinal secretory cell-specific ligands of inhibitory receptor CD200R (2017)
  • 著者名/発表者名: Toshiyuki Kojima, Soichiro Yoshikawa, Yoshinori Yamanishi, Hajime Karasuyama
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Emerging roles of basophils in allergic inflammation and immune regulation (2017)
  • 著者名/発表者名: Hajime Karasuyama
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [学会発表] これまで見逃されていた好塩基球の存在意義と病態形成における役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 烏山 一
  • 学会等名: 第45回日本臨床免疫学会
  • 招待講演
• [備考] 免疫アレルギー分野
  • URL: https://immune-regulation.org