これまで見逃されていた好塩基球の存在意義と病態形成における役割

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H05786
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 烏山 一 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (60195013)
• 研究期間 (年度): 2015-05-29 – 2019-03-31
• キーワード: 好塩基球 / アレルギー / 炎症 / マダニ感染 / ヒスタミン / 肺気腫 / 慢性閉塞性肺疾患 / 間質マクロファファージ

研究実績の概要

１．慢性閉塞性肺疾患（COPD)マウスモデルを使って肺気腫の発症過程を解析し、肺に浸潤してくる好塩基球が重要な働きをしていることを明らかにした。すなわち、好塩基球の産生するIL-4が肺に浸潤した単球に作用して間質マクロファージへと分化させること、間質マクロファージが分泌するタンパク分解酵素MMP-12が肺胞壁を傷害し、肺気腫が形成されることが判明した。肺気腫の新たな治療標的の同定につながる重要な発見である。
２．1度マダニ感染を経験すると2度目以降の感染では宿主動物がマダニ吸血に対して抵抗性（獲得耐性）を示す。本研究において耐性獲得のメカニズムを明らかにすることができた。すなわち、2度目の感染部位に集積した好塩基球が分泌するヒスタミンが皮膚表皮細胞に作用して増殖を促進すること、その結果表皮が肥厚しマダニによる吸血が阻害されることが判明した。マダニ感染に対するワクチン開発につながる重要な発見である。
３．好塩基球が必須の役割を果たしているIgE依存性慢性アレルギー炎症(IgE-CAI)では、アレルゲンにおけるキャリアタンパク質の違いによってIgE-CAIの炎症強度が著しく異なり、大きな凝集体を作るキャリアタンパク質を用いた場合に重篤なIgE-CAIが誘導されることが判明した。アレルゲンとなりうるタンパク質の性状を示した重要な発見である。
４．好塩基球によるIL-4産生にはCa2+の流入が必要である。本研究においてIL-4産生刺激の種類の違いによって異なるCa2+センサーが作動することが判明した。すなわち、IgE受容体を介する刺激ではSTIM1が、IL-3受容体を介する刺激ではSTIM2が主要な役割を担う。これまでCa2+流入におけるSTIM2の重要性は低いと考えられていたが、IL-3刺激による好塩基球のIL-4産生においてSTIM2が必須の役割を果たしていることが明らかとなった。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Centre de Recherche sur l'Inflammation(フランス)
  • 国名: フランス
  • 外国機関名: Centre de Recherche sur l'Inflammation
• [国際共同研究] Stanford University School of Medicine(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Stanford University School of Medicine
• [国際共同研究] Imperial College London(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: Imperial College London
• [雑誌論文] Basophil-derived tumor necrosis factor can enhance survival in a sepsis model in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Piliponsky Adrian M.、Shubin Nicholas J.、Lahiri Asha K.、Truong Phuong、Clauson Morgan、Niino Kerri、Tsuha Avery L.、Nedospasov Sergei A.、Karasuyama Hajime、Reber Laurent L.、Tsai Mindy、Mukai Kaori、Galli Stephen J.
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 20 ページ: 129～140
  • DOI: 10.1038/s41590-018-0288-7
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Pivotal role of STIM2, but not STIM1, in IL-4 production by IL-3?stimulated murine basophils (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa Soichiro、Oh-hora Masatsugu、Hashimoto Ryota、Nagao Toshihisa、Peters Louis、Egawa Mayumi、Ohta Takuya、Miyake Kensuke、Adachi Takahiro、Kawano Yohei、Yamanishi Yoshinori、Karasuyama Hajime
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 12 ページ: -
  • DOI: 10.1126/scisignal.aav2060
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Amphiregulin from basophils amplifies basophil-mediated chronic skin inflammation (2019)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Takashi、Satoh Takahiro、Karasuyama Hajime、Yokozeki Hiroo
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.jid.2019.02.023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multifaceted roles of basophils in health and disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Karasuyama Hajime、Miyake Kensuke、Yoshikawa Soichiro、Yamanishi Yoshinori
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: 142 ページ: 370～380
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2017.10.042
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histamine Released From Skin-Infiltrating Basophils but Not Mast Cells Is Crucial for Acquired Tick Resistance in Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Tabakawa Yuya、Ohta Takuya、Yoshikawa Soichiro、Robinson Elisabeth J.、Yamaji Kayoko、Ishiwata Kenji、Kawano Yohei、Miyake Kensuke、Yamanishi Yoshinori、Ohtsu Hiroshi、Adachi Takahiro、Watanabe Naohiro、Kanuka Hirotaka、Karasuyama Hajime
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 9 ページ: -
  • DOI: 10.3389/fimmu.2018.01540
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] How do basophils contribute to Th2 cell differentiation and allergic responses? (2018)
  • 著者名/発表者名: Karasuyama Hajime、Miyake Kensuke、Yoshikawa Soichiro、Kawano Yohei、Yamanishi Yoshinori
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 30 ページ: 391～396
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aggregation makes a protein allergenic at the challenge phase of basophil-mediated allergy in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagao Toshihisa、Yamanishi Yoshinori、Miyake Kensuke、Teranishi Mio、Takahashi Saori、Yoshikawa Soichiro、Kawano Yohei、Karasuyama Hajime
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 31 ページ: 41～49
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy062
  • 査読あり
• [雑誌論文] Basophils trigger emphysema development in a murine model of COPD through IL-4?mediated generation of MMP-12?producing macrophages (2018)
  • 著者名/発表者名: Shibata Sho、Miyake Kensuke、Tateishi Tomoya、Yoshikawa Soichiro、Yamanishi Yoshinori、Miyazaki Yasunari、Inase Naohiko、Karasuyama Hajime
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 115 ページ: 13057～13062
  • DOI: 10.1073/pnas.1813927115
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crucial Role for Basophils in Acquired Protective Immunity to Tick Infestation (2018)
  • 著者名/発表者名: Karasuyama Hajime、Tabakawa Yuya、Ohta Takuya、Wada Takeshi、Yoshikawa Soichiro
  • 雑誌名: Frontiers in Physiology 巻: 9 ページ: -
  • DOI: 10.3389/fphys.2018.01769
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] これまで見逃されていた好塩基球の存在意義と病態形成における役割 ～山椒は小粒でもぴりりと辛い～ (2019)
  • 著者名/発表者名: 烏山 一
  • 学会等名: 第２８回東京免疫フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] 好塩基球の存在意義とアレルギー病態形成における役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 烏山 一.
  • 学会等名: 第 67 回日本アレルギー学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 慢性閉塞性肺疾患(COPD)の病態に好塩基球が重要な役割を果 たしている (2018)
  • 著者名/発表者名: 柴田 翔、立石 知也、烏山 一、宮崎 泰成
  • 学会等名: 第 92 回閉塞性肺疾患研究会
• [学会発表] Roles for basophils in Th2 immune responses (2018)
  • 著者名/発表者名: Hajime Karasuyama
  • 学会等名: The 10th Japanese-German Immunology Workshop
  • 国際学会
• [学会発表] Roles for basophils in Th2 immune responses (2018)
  • 著者名/発表者名: Hajime Karasuyama
  • 学会等名: The 32nd CIA
  • 国際学会
• [学会発表] Basophils promote monocyte differentiation to M2-like macrophages that display enhanced capacity of allergen clearance (2018)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Miyake, Ayako Fukui, Soichiro Yoshikawa, Yoshinori Yamanishi, Hajime Karasuyama
  • 学会等名: The 47th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Histamine Released From Skin-Infiltrating Basophils but not mast cells is crucial for acquired tick resistance in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Soichiro Yoshikawa, Yuya Tabakawa, Takuya Ohta, Kayoko Yamaji, Kenji Ishiwata, Yohei Kawano, Yoshi- nori Yamanishi, Hiroshi Ohtsu, Takahiro Adachi, Naohiro Watanabe, Hirotaka Kanuka, Hajime Kara- suyama.
  • 学会等名: The 47th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Aggregation makes a protein allergenic at the challenge phase of basophil-mediated allergy in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Toshihisa Nagao, Yoshinori Yamanishi, Kensuke Miyake, Mio Teranishi, Soichiro Yoshikawa, Yohei Kawano, Hajime Karasuyama
  • 学会等名: The 47th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [備考] 免疫アレルギー学分野
  • URL: https://immune-regulation.org