| 研究課題/領域番号 |
15H05788
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
藤田 敏郎 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任研究員、名誉教授 (10114125)
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| 研究分担者 |
広浜 大五郎 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任研究員 (20749353)
河原崎 和歌子 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任研究員 (50424594)
鮎澤 信宏 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任研究員 (50459517)
柴田 茂 帝京大学, 医学部, 准教授 (60508068)
丸茂 丈史 東京大学, 医学部附属病院, その他 (70265817)
大庭 成喜 東京大学, 医学部附属病院, 助教(移行) (80361492) [辞退]
森 典子 東京大学, 医学部附属病院, その他 (80431857) [辞退]
上田 浩平 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任研究員 (80735697)
下澤 達雄 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90231365)
西本 光宏 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任研究員 (90646572)
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| 研究期間 (年度) |
2015-05-29 – 2020-03-31
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| キーワード | 鉱質コルチコイド / 糖質コルチコイド / 食塩感受性高血圧 |
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| 研究実績の概要 |
本研究は鉱質・糖質コルチコイド、その受容体MR, GR、の高血圧および腎臓疾患での役割を解明し、新たな診断・治療法に資する基盤情報を獲得することを目的にしている。
11beta HSD2は糖質コルチコイドの分解を行い、MRの過剰活性化を抑え、血圧を調節していると考えられている。11beta HSD2は腎臓のほか脳など血圧に関わる臓器にも発現がある。そこで、本研究では腎臓に発現する11beta HSD2の役割を調べるため腎臓特異的HSD11B2欠損マウスを作出して検討を進めた。その結果、本マウスは食塩感受性高血圧を来たし腎臓11beta HSD2による糖質コルチコイドの分解が血圧調節に重要な役割を果たすことが明らかになった(Ueda et al. Hypertension 2017)。
さらに、腎臓でのMR活性化についての検討のため、腎臓特異的GR KOマウス、尿細管Rac1活性化マウス、間在細胞特異的MR KOマウスの作出を進めた。また、血圧と酸塩基平衡に関わるペンドリンの活性化について各種病態での変化についての知見を得た。
また、尿細管間在細胞ではMRが脱リン酸化により活性化が制御されているが、その機構については不明であった。本年度の検討により、低カリウム血症が間在細胞でMR S843-Pを脱リン酸化させ、Pendrin活性化を介してNa-Cl輸送系を刺激することが明らかになった。低カリウムによるMR脱リン酸化機構は腎臓からのカリウム喪失を防ぐ一方、その代償として高血圧を悪化させるものと考えられた（Xu et al. Hypertension 2017）。さらに、カリウム欠乏はユビキチンリガーゼ分子KLHL3の作用を抑制し標的基質の分解抑制を介し、NCCの活性化によりNaCl再吸収機構を刺激し血圧上昇に関わることを明らかにした (Ishizawa et al. Biochem Biophys Res Commun 2016)。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度は腎臓特異的HSD11B2欠損マウスの解析を進め、腎臓での11beta HSD2の役割を明らかにし論文発表することができた。Apparent mineralocorticoid excess症候群、偽性アルドステロン症の病態生理の解明に通じる研究である。間在細胞特異的MR KOマウスなどの作出も順調に進んでいる。間在細胞ではMRの下流に血圧調節因子ペンドリンが存在することが示唆されている。本年度の研究により、血清K濃度によるMR活性化とペンドリンの調節に関わる知見を明らかにすることができた。さらに、次年度以降にMR KOマウスと合わせて解析を進める。
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| 今後の研究の推進方策 |
間在細胞でのペンドリンの活性化について、各種モデルで検討を進める。アルドステロンの役割は副腎摘出モデルを用い、MRの役割は特異的MR KOマウスにより検討し、血圧と酸塩基平衡でのMR活性化の役割について解明につなげる。また、食塩感受性高血圧と糖尿病性腎症での核内受容体活性化とエピジェネティック機構との関わりについても、治療標的の解明へ向けた検討を行う。さらに加齢に伴う高血圧の発症機序の検討もMR関連分子を中心に進める。
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