| 研究課題/領域番号 |
15H05788
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
藤田 敏郎 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任研究員、名誉教授 (10114125)
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| 研究分担者 |
広浜 大五郎 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任研究員 (20749353)
河原崎 和歌子 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任研究員 (50424594)
鮎澤 信宏 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任研究員 (50459517)
柴田 茂 帝京大学, 医学部, 准教授 (60508068)
丸茂 丈史 東京大学, 医学部附属病院, その他 (70265817)
上田 浩平 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任研究員 (80735697)
下澤 達雄 国際医療福祉大学, 医学部, 主任教授 (90231365)
西本 光宏 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任研究員 (90646572)
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| 研究期間 (年度) |
2015-05-29 – 2020-03-31
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| キーワード | ミネラルコルチコイド / 食塩感受性高血圧 / 糖質コルチコイド |
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| 研究実績の概要 |
本研究は鉱質・糖質コルチコイド、その受容体MR, GR、および下流の活性化に焦点をあて、新規の降圧薬・慢性腎臓病治療薬開発を目指して、基盤的情報を獲得することを目的にしている。
尿細管間在細胞ではMR活性化はリン酸化によって調節されている。今年度の研究により、アンジオテンシンIIによるMR S843-Pの脱リン酸化を介したPendrinの活性化にアルドステロンが必要であることが明らかになった。アンジオテンシンIIとアルドステロン同時投与によるPendrin上昇が、ENaC阻害薬であるAmilorideにより抑制されたことから、Pendrin発現はアルドステロンに加えK濃度でも制御されることが明らかとなった(Hirohama et al. J Am Soc Nephrol 2018)。
さらに間在細胞特異的MR欠損マウスを作出して検討を進めた結果、アンジオテンシンIIによるPendrinの活性化に間在細胞に発現しているMRが必要であることが明らかになった。また、低食塩食下ではMRを介したPendrinの誘導が抑制される結果、食塩保持機構が障害され体重の減少がみられ、間在細胞MRを介するPendrin活性化が体液保持機構に重要な役割を果たすことが示された。
血圧へのGR関与機構の解明にむけ、コルチゾールと食塩負荷による血圧上昇モデルを確立し、作出した全ネフロンGR欠損マウスを用いて高血圧でのGRの役割検討を進めている。
さらに糖尿病性腎症で生じるDNAメチル化異常を検討し、核内受容体PXRに脱メチル化が生じ常時活性化していることが明らかになった。PXRは糖質コルチコイドにより刺激されるが、腎臓では線維化因子と糖新生を制御することが明らかになった（Watanabe et al. Am J Physiol 2018）。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度はこれまでに作出した腎臓特異的なMRおよび関連遺伝子の遺伝子改変マウスの解析を進め、血圧維持と電解質バランスにおけるペンドリンに関する新知見を明らかにし論文化した。間在細胞MR KOマウスの結果の学会発表を行い、GR KOマウスなどの解析結果も蓄積している。また、技術的には血清K濃度を安定して採血後に速やかに解析する実験系を確立させ、電解質とNa輸送系の実験系でより深く病態理解を進めることができた。
さらに、MR活性化に関わるRac1の解析に付随してRhoの活性化を検討したところ、加齢性の病態に深く関わる知見が得られてきており、次年度以降に解析を進める予定である。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまでに作出した間在細胞特異的MR KOマウス、尿細管特異的Rac1活性化マウス、腎臓特異的GR KOマウスについて、各種負荷を行い病態でのMR・Rac1・GRの役割を明らかにする。また以前からBarker仮説として知られている妊娠時低栄養による高血圧発症の分子機序に、RAAS系のエピゲノム異常が関わる知見が得られてきており、本知見について解析を進める。さらに、Rho活性化と加齢に伴う高血圧の分子機構を、腎臓と抵抗血管の解析を行い明らかにする予定である。
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