| 研究課題/領域番号 |
15H05788
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
藤田 敏郎 東京大学, 先端科学技術研究センター, 名誉教授・先端研フェロー (10114125)
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| 研究分担者 |
丸茂 丈史 国際医療福祉大学, 医学部, 教授 (70265817)
河原崎 和歌子 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任准教授 (50424594)
西本 光宏 国際医療福祉大学, 国際医療福祉大学三田病院, 准教授 (90646572)
鮎澤 信宏 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任助教 (50459517)
広浜 大五郎 帝京大学, 医学部, 臨床助教 (20749353)
柴田 茂 帝京大学, 医学部, 教授 (60508068)
下澤 達雄 国際医療福祉大学, 医学部, 主任教授 (90231365)
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| 研究期間 (年度) |
2015-05-29 – 2020-03-31
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| キーワード | ミネラロコルチコイド受容体 / 食塩感受性高血圧 / 糖尿病性腎臓病 / 環境因子 / 加齢 / エピジェネティクス / アルドステロン |
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| 研究実績の概要 |
加齢性高血圧の発症機序として、加齢に伴う血中の抗加齢因子Klotho減少下では高食塩摂取時に血管のnon-canonical Wnt5a-RhoA経路を介した血管収縮が増強して高血圧を生じること、Klotho補充やWnt阻害薬及びRhoキナーゼ阻害薬が降圧に有効であることを示していたが、さらに高齢マウスの腎動脈ではAngⅡへの感受性が増大しており、食塩摂取時にWnt-RhoA経路活性化による血管収縮性の増強が腎動脈で生じ、腎血流が低下して高血圧を発症する機序を証明した（Kawarazaki W et al, J Clin Invest 2020）。
また、糖尿病性腎臓病（DKD）モデルマウスを確立し、糸球体のポドサイトでのRac1-MR経路活性化が、遠位ネフロンでのRac1-MR経路活性化により生じる血圧上昇と協調して、ポドサイト障害を生じDKDの進行に重要な役割を果たしていることを明らかにし、非ステロイド性新規MR拮抗薬finerenone、Rac1阻害剤がDKDの改善に有効であることを示した（Hirohama D et al. Hypertension 2021）。さらに近位尿細管に特異的なDNAパターンとしてSMTNL2とG6PCの脱メチル化を見出し、障害により尿中に排出される尿細管細胞の剥離を検出するためのマーカーとして有用であり、糖尿病性腎症尿沈渣中のSMTNL2のメチル化レベルは、腎機能を示す推定糸球体濾過率の年間低下と有意に相関し、腎機能低下が早い糖尿病患者の識別に有用であることを明らかにし(Marumo T et al, BMJ Open Diabetes Res Care 2020)、特許出願した。さらに食塩感受性高血圧研究の成果を総説にまとめた（Nat Rev Nephrol 2021, , J Am SocNephrol 2021)
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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