骨格筋を中心とする臓器間ネットワークによる老化調節機構解明と画期的抗加齢療法開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H05789
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 植木 浩二郎 東京大学, 医学部附属病院, 客員研究員 (00396714)
• 研究分担者: 笹子 敬洋 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20550429) ; 小林 直樹 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 上級研究員 (80750728)
• 研究期間 (年度): 2015-05-29 – 2020-03-31
• キーワード: 老化 / インスリン抵抗性 / 糖尿病

研究実績の概要

ヒトサルコペニアの病態を反映するモデルとして骨格筋特異的Akt1/2ノックアウト（mAktDKO）マウスを開発した。このマウスを詳細に検討し、早発性の骨格筋量の低下、筋力低下、全身の老化が促進することを明らかにした。骨格筋では、速筋繊維の減少、解糖系酵素の発現低下や、ミトコンドリア数・ミトコンドリア機能異常によるによるATP産生が低下を認めた。これはミトコンドリアの産生低下に加え、劣化ミトコンドリアに対するマイトファジー不全が生じていることによるものと考えられた。
このようなマイトファジーの制御はAktの下流においてFoxOがになっており、一方ミトコンドリア生合成はmTORC1により制御されていることが示唆された。骨格筋量の維持には、FoxOの抑制が有効であることが示された。
サルコペニアにおいても認められる骨量減少がmAktDKOマウスでも認められ、骨形成低下に因ることを明らかにし、また両者をつなぐmyokine候補として、有力なものの絞り込みを行なった。
mAktDKOマウスは平均寿命が短縮し、ヒトのフレイルに似た衰弱死の増加を含む死因の変化が認められた。このマウスに高脂肪食を負荷することで、サルコペニア肥満にすると腫瘍死が増加し、健全な骨格筋が腫瘍耐性の機能を担っていることが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] IL-7R-Dependent Phosphatidylinositol 3-Kinase Competes with the STAT5 Signal to Modulate T Cell Development and Homeostasis (2020)
  • 著者名/発表者名: Cui G, Shimba A, Ma G, Takahara K, Tani-Ichi S, Zhu Y, Asahi T, Abe A, Miyachi H, Kitano S, Hara T, Yasunaga JI, Suwanai H, Yamada H, Matsuoka M, Ueki K, Yoshikai Y, Ikuta K
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 204 ページ: 844～857
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1900456
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Hepatic FATP5 expression is associated with histological progression and loss of hepatic fat in NAFLD patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Enooku K, Tsutsumi T, Kondo M, Fujiwara N, Sasako T, Shibahara J, Kado A, Okushin K, Fujinaga H, Nakagomi R, Minami T, Sato M, Uchino K, Nakagawa H, Kondo Y, Asaoka Y, Tateishi R, Ueki K, Ikeda H, Yoshida H, Moriya K, Yotsuyanagi H, Kadowaki T, Koike K
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 55 ページ: 227～243
  • DOI: 10.1007/s00535-019-01633-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatic Sdf2l1 controls feeding-induced ER stress and regulates metabolism (2019)
  • 著者名/発表者名: Sasako T, Ohsugi M, Kubota N, Itoh S, Okazaki Y, Terai A, Kubota T, Yamashita S, Nakatsukasa K, Kamura T, Iwayama K, Tokuyama K, Kiyonari H, Furuta Y, Shibahara J, Fukayama M, Enooku K, Okushin K, Tsutsumi T, Tateishi R, Tobe K, Asahara H, Koike K, Kadowaki T, Ueki K
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 10 ページ: 947
  • DOI: 10.1038/s41467-019-08591-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 骨格筋のインスリンシグナルと個体老化 (2020)
  • 著者名/発表者名: 笹子敬洋, 山内敏正, 門脇孝, 植木浩二郎
  • 学会等名: 第34回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] The role of insulin signaling in the protection of sarcopenia and frailty (2019)
  • 著者名/発表者名: Kohjiro Ueki
  • 学会等名: International Diabetes Federation
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Role of insulin signaling in sarcopenia (2019)
  • 著者名/発表者名: Kohjiro Ueki
  • 学会等名: 5th Asian Conference for Frailty and Sarcopenia
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Role of Akt in skeletal muscle in the protection of sarcopenia and aging (2019)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Sasako, Takashi Kadowaki, Kohjiro Ueki
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 骨格筋のインスリン・Aktシグナルによる代謝・老化制御機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 植木浩二郎
  • 学会等名: 第92回日本内分泌学会学術総会
  • 招待講演