皮膚を場とする外的刺激に対する生体応答機構の包括的解明

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H05790
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 椛島 健治 京都大学, 医学研究科, 教授 (00362484)
• 研究分担者: 大日 輝記 香川大学, 医学部, 教授 (20423543) ; 國澤 純 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 ワクチン・アジュバント研究センター, センター長 (80376615)
• 研究期間 (年度): 2015-05-29 – 2020-03-31
• キーワード: 皮膚科学 / アレルギー学 / 免疫学

研究実績の概要

申請者らは、外的刺激に対する獲得免疫応答が誘導される際に,皮膚関連リンパ組織 (SALT) が誘導されることをマウスで見出し、2014年に 「inducible SALT (iSALT) 」 という新しい概念を提唱したが、iSALTの誘導機序の詳細やその役割は不明である。そこで本研究の目的は、iSALTの形成機序とその役割の解明し、さらに、ヒトにもiSALTが存在するのかを検証することにある。さらに、外的刺激に対する皮膚を場とする免疫応答の誘導機序を理解し、アトピー性皮膚炎や尋常性乾癬などの炎症性皮膚疾患の発症機序を解明し、臨床応用を目指す。
本研究では,皮膚の構成細胞や構造を包括的に可視化するシステムを新たに構築し、皮膚を構成する細胞機能の解析を可能とするツールを開発した。本ツールを用いて、iSALT形成の際にT細胞に発現するリンホトキシンが血管内皮細胞に作用して高内皮細静脈を誘導し、iSALTの構築の維持や機能制御に重要な役割を果たすことを見出した。また、iSALTの形成に重要な役割を果たす後毛細血管静脈に着目し、後毛細静脈領域の血管内皮細胞が抗体を能動的に血管内から皮膚へ輸送することとその際に鍵となるキナーゼ（cAblパスウェイ）を同定した。現在cAblを標的とした自己免疫性水疱症に対する臨床試験に取り組んでいる。
一方、皮膚における免疫と末梢神経の相互作用の観点から外部刺激に対するかゆみを誘発するメカニズムの解明に従事し、IL-31受容体を標的とするかゆみの制御を試みた。現在、良好な臨床結果を得ている。以上より、上皮細胞、免疫細胞、神経細胞、間質細胞の相互作用を介して誘導されるiSALTの形成機序やその生理的意義を明らかにした。そしてこれらの結果をもとに、外的刺激に対する皮膚免疫応答の多様性のメカニズムやiSALTの生理学的・病理学的役割を解明した。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] A*Star(シンガポール)
  • 国名: シンガポール
  • 外国機関名: A*Star
• [国際共同研究] Mount Sinai University/UCSF/Oregon Health Science Hospital(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Mount Sinai University/UCSF/Oregon Health Science Hospital
  • 他の機関数: 1
• [国際共同研究] King's College London(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: King's College London
• [国際共同研究] Amsterdam University(オランダ)
  • 国名: オランダ
  • 外国機関名: Amsterdam University
• [国際共同研究] University of Ottawa(カナダ)
  • 国名: カナダ
  • 外国機関名: University of Ottawa
• [国際共同研究]
  • 他の国数: 2
• [雑誌論文] PD-L1 on mast cells suppresses effector CD8 + T-cell activation in the skin in murine contact hypersensitivity. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tomoko Hirano 1, Tetsuya Honda 2, Shuto Kanameishi 1, Yuki Honda 1, Gyohei Egawa 1, Akihiko Kitoh 1, Saeko Nakajima 1, Atsushi Otsuka 1, Takashi Nomura 1, Teruki Dainichi 1, Tomonori Yaguchi 3, Takashi Inozume 4, Tatsuki R Kataoka 5, Koji Tamada 6, Kenji Kabashima 7
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: 10;0091-6749(21) ページ: 00178-0
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2020.12.654.
• [雑誌論文] Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide promotes cutaneous dendritic cell functions in contact hypersensitivity. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuo Yamamoto 1, Atsushi Otsuka 2, Yoshihiro Ishida 3, Lai San Wong 4, Judith A Seidel 3, Yumi Nonomura 3, Chisa Nakashima 3, Saeko Nakajima 3, Akihiko Kitoh 3, Takashi Nomura 3, Teruki Dainichi 3, Tetsuya Honda 3, Wataru Amano 1, Noriko Konishi 5, Mikio Hayashi 5, Mutsuyoshi Matsushita 5, Kenji Kabashima 6
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: 18;S0091-6749(21) ページ: 00218-9
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2021.02.005.
• [雑誌論文] Trial of Nemolizumab and Topical Agents for Atopic Dermatitis with Pruritus (2020)
  • 著者名/発表者名: Kenji Kabashima 1, Takayo Matsumura 1, Hiroshi Komazaki 1, Makoto Kawashima 1, Nemolizumab-JP01 Study Group
  • 雑誌名: N Engl J Med. 巻: 383(2) ページ: 141-150
  • DOI: 10.1056/NEJMoa1917006.
• [雑誌論文] Cutaneous p38 mitogen-activated protein kinase activation triggers psoriatic dermatitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kenji Sakurai, T Dainichi, S Garcet , S Tsuchiya , Y Yamamoto, A Kitoh, T Honda, T Nomura, G Egawa, A Otsuka , S Nakajima, R Matsumoto , Y Nakano , M Otsuka , Y Iwakura , Y Grinberg-Bleyer, S Ghosh, Y Sugimoto , E Guttman-Yassky, J G Krueger, Kenji Kabashima
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: 144(4) ページ: 1036-1049
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2019.06.019.
• [雑誌論文] Abl family tyrosine kinases govern IgG extravasation in the skin in a murine pemphigus model. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sachiko Ono 1, Gyohei Egawa 2, Takashi Nomura 1, Akihiko Kitoh 1, Teruki Dainichi 1, Atsushi Otsuka 1, Saeko Nakajima 1, Masayuki Amagai 3, Fumi Matsumoto 4, Mami Yamamoto 4, Yoshiaki Kubota 5, Toshiyuki Takai 6, Tetsuya Honda 1, Kenji Kabashima 7 8
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 10(1) ページ: 4432
  • DOI: 10.1038/s41467-019-12232-3.
• [雑誌論文] The immunological anatomy of the skin. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kenji Kabashima 1 2, Tetsuya Honda 3, Florent Ginhoux 4 5, Gyohei Egawa 6
  • 雑誌名: Nat Rev Immunol. 巻: 19(1) ページ: 19-30
  • DOI: 10.1038/s41577-018-0084-5.
• [学会発表] Prolonged high-intensity exercise induces fluctuating immune responses to herpes simplex virus infection. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kenji Kabashima
  • 学会等名: World Immune Regulation Meeting XIV 04-07
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Atopic Dermatitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Kenji Kabashima
  • 学会等名: Precision Medicine JSA/WAO Joint Congress in 2020.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The role of Th2 cytokines in cutaneous immune responses (2019)
  • 著者名/発表者名: Kenjki Kabashima
  • 学会等名: Cytokines 2019 International Cytokine and Interferon Society (ICIS) Vienna, Austria.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Novel roles of skin dendritic cells in skin immune responses (2019)
  • 著者名/発表者名: Kenji Kabashima
  • 学会等名: International Langerhans cell workshop 2019 Mainz, Germany.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] IgE passes through placenta but hardly sensitize dermal mast cells in mouse. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kenji Kabashima
  • 学会等名: FASEB meeting The IgE and Allergy Conference Scottsdale, USA
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 実験医学 2083-2088 【線維化 慢性疾患のキープロセス 多彩な間質細胞が織りなす組織リモデリング"fibrosis"の理解】(第3章)各臓器疾患における線維化 全身性強皮症における皮膚線維化(解説/特集) (2020)
  • 著者名/発表者名: 鬼頭昭彦、椛島健治
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 実験医学 1084-1091 【臓器連環による生体恒常性の破綻と疾患 すべての医学者・生命科学者に捧ぐ】(第2章)組織・臓器、個体における動的恒常性とその破綻 組織・臓器における動的恒常性とその破綻 皮膚の生体防御の動的恒常性とその破綻(解説/特集) (2019)
  • 著者名/発表者名: 大日輝記、椛島健治
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 実験医学 2320-2325 【疾患を制御するマクロファージの多様性】皮膚とマクロファージ(解説/特集) (2019)
  • 著者名/発表者名: 中溝聡、江川形平、椛島健治
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 羊土社