包括的統合的アプローチによる日本人早期膵癌の高精度診断の具現化

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H05791
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 森 正樹 九州大学, 医学研究院, 教授 (70190999)
• 研究分担者: 土岐 祐一郎 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20291445) ; 永野 浩昭 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (10294050) ; 石井 秀始 大阪大学, 医学系研究科, 特任教授(常勤) (10280736) ; 三森 功士 九州大学, 大学病院, 教授 (50322748) ; 杉本 昌弘 慶應義塾大学, 政策・メディア研究科(藤沢), 特任教授 (30458963) ; 落谷 孝広 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, プロジェクトリーダー (60192530)
• 研究期間 (年度): 2015-05-29 – 2020-03-31
• キーワード: 早期膵癌 / 遺伝子多型 / 環境 / 腫瘍遺伝子 / バイオマーカー

研究実績の概要

本研究の総研究期間の総計として、病理学的にpStage IAと確認できた通常型膵癌症例を66例収集でき、これは目標数を大幅に上回る成果であった。
我々は末梢血中のmiRNAのアデニンのメチル化に着目し、質量分析器（MALDI-TOF-MS）を用いてメチル化miRNAを検出する方法を開発した。この方法でmiR-17-5pのメチル化を解析したところ、ポジション19のアデニンのメチル化が確認された。そこで本研究で収集したpStage I、IIの膵癌検体を用いてmiR-17-5pのメチル化率を測定したところ、健常人と比較して有意にメチル化率が上昇していることが示され、現在臨床で頻用されている腫瘍マーカー（CA19-9、CEA）に比べて、遙かに効率的に早期膵癌を検出できることが示唆された。
早期膵癌の診断のためのメタボローム解析として、収集した唾液検体を用いてCE-TOF-MSとLC-Qq-MSで解析を行った。代謝産物の解析結果のうち検出率が80％以上で、切除術前と比較して切除術後に有意に低下する物質を34種同定し、このうち健常人に比べて膵癌症例で有意に上昇している物質を22種同定した。さらにこれらのうち年齢により変化しない10物質を同定した。これらのうちpStage IA膵癌の正診率が良好であった2つの代謝産物を組み合わせて使用することにより、90％（18例／20例）の正診率で早期膵癌を診断可能であることが示された。さらにvalidation phaseとして独立した36例を用いて同様の解析を行ったところ、36例中29例（81％）で膵癌が診断可能で、pStage IA症例でも12例中10例（83％）で診断が可能であった。
極めて収集の難しい早期膵癌症例の検体を収集し、それらを新規の解析法でアッセイすることにより、既存の診断法より優れた診断法を樹立しえたことが本研究の実績である。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] MicroRNA-124a inhibits endoderm lineage commitment by targeting Sox17 and Gata6 in mouse embryonic stem cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Liew, LC., （5名略）, Ochiya, T.
  • 雑誌名: Stem Cells. 巻: 38(4) ページ: 504-515
  • DOI: doi: 10.1002/stem.3136.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extracellular vesicles as biomarkers and therapeutic targets for cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Urabe, F., （4名略）, Ochiya, T.
  • 雑誌名: Am. J. Physiol Cell Physiol. 巻: 318(1) ページ: C29-C39
  • DOI: doi: 10.1152/ajpcell.00280.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct methylation of mature microRNAs in gastrointestinal cancers. (2019)
  • 著者名/発表者名: Konno, M., （8名略）, Eguchi, H., （2名略）, Mimori, K., Ochiya, T., Doki, Y., Ofusa, K., Mori, M., Ishii, H.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 10(1) ページ: 3888
  • DOI: doi:10.1038/s41467-019-11826-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Application of C. elegans cancer screening test for the detection of pancreatic tumor in genetically engineered mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueda, Y., （8名略）, Mori, M., Ishii, H.
  • 雑誌名: Oncotarget, 巻: 10(52) ページ: 5412-5418
  • DOI: doi: 10.18632/oncotarget.27124
  • 査読あり
• [雑誌論文] A hydrogen peroxide-activatable gemcitabine prodrug for selective treatment of pancreatic adenocarcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsushita, K., （18名略）, Mori, M., Ishii, H., Obika, S.
  • 雑誌名: Chem. Med. Chem. 巻: 14 ページ: 1384 -1391
  • DOI: doi: 10.1002/cmdc.201900324
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel oncogene 5MP1 reprograms c-Myc translation initiation to drive malignant phenotypes in colorectal cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato, K., （10名略）, Mimori, K.
  • 雑誌名: EBioMedicine. 巻: 44 ページ: 387-402
  • DOI: doi: 10.1016/j.ebiom.2019.05.058.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disruption of FBXL5-mediated cellular iron homeostasis promotes liver carcinogenesis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Muto, Y., （7名略）, Mimori, K., Mori, M., Katayama, Y., Nakayama, KI.
  • 雑誌名: J. Exp. Med. 巻: 216(4) ページ: 950-965
  • DOI: doi: 10.1084/jem.20180900.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Age-related remodelling of oesophageal epithelia by mutated cancer drivers. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama, A., （31名略）, Mimori, K., （6名略）, Ogawa S.
  • 雑誌名: Nature. 巻: 565(7739) ページ: 312-317
  • DOI: doi: 10.1038/s41586-018-0811-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Towards Circulating-Tumor DNA-Based Precision Medicine. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hironaka-Mitsuhashi, A., Sanchez, Calle, A., Ochiya, T., Takayama, S., Suto, A.
  • 雑誌名: J. Clin. Med. 巻: 8（9） ページ: 8091365
  • DOI: doi: 10.3390/jcm8091365.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extracellular vesicles mediate the horizontal transfer of an active LINE-1 retrotransposon. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawamura, Y., Sanchez, Calle, A., Yamamoto, Y., Sato, TA., Ochiya, T.
  • 雑誌名: J. Extracell, Vesicles, 巻: 8(1) ページ: 1643214
  • DOI: doi: 10.1080/20013078.2019.1643214.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic manipulation of autonomic nerve fiber innervation and activity and its effect on breast cancer progression. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kamiya, A., （8名略）, Ochiya, T.
  • 雑誌名: Nat. Neurosci. 巻: 22(8) ページ: 1289-1305
  • DOI: doi: 10.1038/s41593-019-0430-3.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improved survival of CAR-T and tumor-specific T cells caused by anti-PD-1 scFv-producing CAR-T cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakajima, M., Sakoda, Y., Adachi, K., Nagano, H., Tamada, K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 110(10) ページ: 3079-3088
  • DOI: doi: 10.1111/cas.14169.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel biomarkers for personalized cancer immunotherapy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shindo, Y., Hazama, S., Tsunedomi, R., Suzuki, N., Nagano, H.
  • 雑誌名: Cancers (Basel). 巻: 11(9) ページ: 11091223
  • DOI: doi: 10.3390/cancers11091223.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a promiscuous epitope peptide derived from HSP70. (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsui, H., （18名略）, Nagano, H.
  • 雑誌名: J. Immunotherapy. 巻: 42(7) ページ: 244-250
  • DOI: doi: 10.1097/CJI.0000000000000274.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A double-blind randomized trial to evaluate safety and efficacy of dendritic cell vaccine in pancreatic cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Katsuda, M., （16名略）, Nagano, H., （2名略）, Yamaue, H.
  • 雑誌名: Trials. 巻: 20(1) ページ: 242
  • DOI: doi: 10.1186/s13063-019-3332-5.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Significance of neoadjuvant therapy for borderline resectable pancreatic cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurahara, H., （10名略）, Nagano, H., （9名略）, Nakamura, M.
  • 雑誌名: Langenbecks, Arch.Surg. 巻: 404(2) ページ: 167-174
  • DOI: doi: 10.1007/s00423-019-01754-5.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer extracellular vesicles contribute to stromal heterogeneity by inducingchemokines in cancer-associated fibroblasts. (2019)
  • 著者名/発表者名: Naito, Y., （12名略）, Ochiya, T.
  • 雑誌名: Oncogene. 巻: 38(28) ページ: 5566-5579
  • DOI: doi: 10.1038/s41388-019-0832-4.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prieto-Vila, M., Ochiya, T. Involvement of extracellular vesicles in vascular-related functions in cancer progression and metastasis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, S., Yoshioka, Y
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 20（10） ページ: 2010-2584
  • DOI: doi: 10.3390/ijms20102584.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development and Validation of an Esophageal Squamous Cell Carcinoma Detection Model by Large-Scale MicroRNA Profiling. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sudo, K., （12名略）, Ochiya, T.
  • 雑誌名: JAMA Netw Open. 巻: 2(5) ページ: e194573
  • DOI: doi: 10.1001/jamanetworkopen.2019.4573.
• [雑誌論文] Usefulness of serum microRNA as a predictive marker of recurrence and prognosis in biliary tract cancer after radical surgery. (2019)
  • 著者名/発表者名: Akazawa, Y., （4名略）, Ochiya, T., Nakamoto, Y., Nakatsura, T.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9(1) ページ: 5925
  • DOI: doi: 10.1038/s41598-019-42392-7.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exploiting the message from cancer: the diagnostic value of extracellular vesicles for clinical applications. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kosaka, N., （5名略）, Ochiya, T.
  • 雑誌名: Exp. Mol. Med. 巻: 51(3) ページ: 1-9
  • DOI: doi: 10.1038/s12276-019-0219-1.
  • 査読あり