| 研究実績の概要 |
近年、マイクロRNA(microRNA; miR)という20塩基程度の遺伝子をコードしないRNAが内在性に存在し、標的としたmRNAの翻訳を抑制することによって種々の遺伝子発現を精巧に調節していることが明らかになってきた。その中でも、miR-33はコレステロール輸送蛋白であるATP-binding cassette A1(ABCA1)を標的として抑制し、血中HDLコレステロール値を低下させることが報告されている。我々のグループにおいて、このmiR-33の欠損マウスを作製したところ、マクロファージおよび肝臓におけるABCA1の発現上昇、マクロファージにおけるアポA-Iに対するコレステロール引き抜き能の増加、血中HDLコレステロール値の上昇を認めた。また、miR-33/アポE両欠損マウスにおいてはアポE単独欠損マウスに比して動脈硬化形成が抑制されることも判明している。しかしながら一方で、上記両欠損マウスにおいて末梢血中の炎症性単球の割合が上昇していることも見出している。この炎症性単球の割合の上昇は、動脈硬化形成に対して負に作用する可能性があり、これについて解析を行った。現在までに、miR-33単独欠損マウスにおいては、①miR-33/アポE両欠損マウスとは逆に末梢血中の炎症性単球が減少していること。②骨髄中では逆に増加していること。③骨髄中の造血幹細胞分画およびその下流の前駆細胞が増加していること。④造血幹細胞分画においてアポトーシスが減少していること。また、miR-33の標的遺伝子であるHmga2の発現が造血幹細胞分画において上昇していることが②,③,④の原因であること。さらにABCA1の発現上昇によるHDLコレステロールの増加が単球の骨髄外への移送を抑制することによって①を引き起こしていることが判明した。
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