TFGの膵臓・肝臓・脂肪組織における糖・脂質代謝調節機序の解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H06427
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 山本屋 武 広島大学, 医歯薬保健学研究院(医), 助教 (50760013)
• 研究期間 (年度): 2015-08-28 – 2017-03-31
• キーワード: 糖尿病 / 脂質代謝

研究実績の概要

Trk-fused gene (TFG) は小胞体からGolgi体へのCOPII小胞輸送に重要な役割を担う蛋白であり、その遺伝子異常がいくつかの神経変性疾患の原因遺伝子となることが近年報告されている。そのうちの1つ近位筋優位遺伝性運動感覚ニューロパチー (HMSN-P) では糖尿病・脂質異常症の合併率が高いことが知られているが、TFGの代謝制御における役割についての報告は未だなされていない。我々の研究室ではPTEN結合蛋白の網羅的解析にてTFGを同定し、肥満・糖尿病モデルマウスの代謝標的臓器にてその発現量が変化していたことから、TFGの代謝制御における役割に着目し、臓器特異的TFG KOマウスを作製した。
まず、膵β細胞特異的TFG KOマウス (βTFGKO) の表現型解析を行った。βTFGKOは糖負荷試験にて顕著な血糖上昇を呈し、β細胞量の低下と単離膵島におけるグルコース応答性インスリン分泌の低下が認められ、TFGが膵β細胞量・機能双方の維持に重要であることが示唆された。βTFGKOでは高脂肪高スクロース食負荷による代償性膵島肥大の障害も認めた。電子顕微鏡観察にてインスリン顆粒の結晶径の低下が認められたほか、拡張した小胞体が散見され、軽度の小胞体ストレスの関与も示唆された。またマイクロアレイを用いた網羅的遺伝子発現解析ではNrf2下流遺伝子発現低下の関与が示唆された。
脂肪細胞については当初aP2-Creマウスとの交配を行ったが出生後早期に多くが致死であったため、Adipoq-ERT2Creマウスとの交配によりTamoxifen誘導性脂肪細胞特異的TFG KOマウスを作製し、現在表現型解析が進行中である。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Reduced SHARPIN and LUBAC Formation May Contribute to CCl4- or Acetaminophen-Induced Liver Cirrhosis in Mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamotoya T, Nakatsu Y, Matsunaga Y, Fukushima T, Yamazaki H, Kaneko S, Fujishiro M, Kikuchi T, Kushiyama A, Tokunaga F, Asano T, Sakoda H.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 18 (2) ページ: E326
  • DOI: doi: 10.3390/ijms18020326.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of Uric Acid Metabolism-Related Inflammation in the Pathogenesis of Metabolic Syndrome Components Such as Atherosclerosis and Nonalcoholic Steatohepatitis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kushiyama A, Nakatsu Y, Matsunaga Y, Yamamotoya T, Mori K, Ueda K, Inoue Y, Sakoda H, Fujishiro M, Ono H, Asano T.
  • 雑誌名: Mediators Inflamm. 巻: 2016 ページ: 8603164
  • DOI: doi: 10.1155/2016/8603164.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Physiological and Pathogenic Roles of Prolyl Isomerase Pin1 in Metabolic Regulations via Multiple Signal Transduction Pathway Modulations. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu Y, Matsunaga Y, Yamamotoya T, Ueda K, Inoue Y, Mori K, Sakoda H, Fujishiro M, Ono H, Kushiyama A, Asano T.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 17 (9) ページ: E1495
  • DOI: doi: 10.3390/ijms17091495.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 膵β細胞におけるTrk-fused gene (TFG) の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本屋 武、中津 祐介、松永 泰花、櫛山 暁史、石原 寿光、浅野 知一郎
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [学会発表] Trk-fused gene (TFG) の膵β細胞における役割の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本屋 武、中津 祐介、 迫田 秀之、藤城 緑、山崎 広貴、菊池 貴子、櫛山 暁史、浅野 知一郎
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-05-19 – 2016-05-21