肝癌の発生・進展における多機能分子p62の役割

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H06547
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 楳村 敦詩 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30759585)
• 研究期間 (年度): 2015-08-28 – 2017-03-31
• キーワード: 肝癌 / p62 / NRF2 / mTOR

研究実績の概要

本研究は、様々な肝疾患で蓄積が認められる多機能分子、p62/SQSTM1(sequestosome-1, 以下p62）が、肝癌の発生・進展にどのように働くかを検討する事を目的とした。
まず化学発癌物質（DEN）誘発肝癌モデルを用いた。p62を欠失したマウスおよびそのコントロールマウスに化学発癌物質DENを腹腔内投与し、8-10カ月令にて肝癌の発症を比較検討した。その結果、p62欠損マウスにおいてコントロールマウスに比してその発生が抑制されることが確認できた。
次に、肝臓特異的TSC1(tuberous sclerosis complex 1)欠損マウスを使用した。このマウスではmTORC1(mammalian target of rapamycin complex 1)活性が恒常的に過剰に活性化した状態となる。肝臓特異的TSC1欠損マウスはmTORC1の恒常的活性化により、慢性肝障害を経て10-12カ月令で肝癌が自然発生し、肝臓の癌部および非癌部の両方においてp62が過剰発現し、蓄積していた。そこで、このTSC1欠損マウスとp62欠損マウスを交配することで肝臓特異的TSC1/p62欠損マウスを作成し、TSC1欠損マウスに発生する肝癌の発生・進展に対するp62欠損の影響を検討した。このマウスでは、驚くべきことに肝癌を全く発症しなかった。
上記結果より、肝癌の発生・進展にp62が重要な役割を果たしている事、また癌部・非癌部の解析結果により、抗酸化ストレス反応を担うNRF2シグナルおよびmTORシグナルが関わっている事が判明した。これらは特定のドライバー変異、とくに治療ターゲットとなる遺伝子異常が見つかっていない肝癌において、将来の治療に繋がる知見であり、肝癌発症の重要なメカニズムの一端を明らかにしたと考えられる。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] University of California, San Diego/Sanford Burnham Medical Institute(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of California, San Diego/Sanford Burnham Medical Institute
• [雑誌論文] Hepatic nucleotide binding oligomerization domain-like receptors pyrin domain-containing 3 inflammasomes are associated with the histologic severity of non-alcoholic fatty liver disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mitsuyoshi H, Yasui K, Hara T, Taketani H, Ishiba H, Okajima A, Seko Y, Umemura A, Nishikawa T, Yamaguchi K, Moriguchi M, Minami M, Itoh Y.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: - ページ: -
  • DOI: doi: 10.1111/hepr.12883.
  • 査読あり
• [雑誌論文] p62, Upregulated during Preneoplasia, Induces Hepatocellular Carcinogenesis by Maintaining Survival of Stressed HCC-Initiating Cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Umemura A, He F, Taniguchi K, Nakagawa H, Yamachika S, Font-Burgada J, Zhong Z, Subramaniam S, Raghunandan S, Duran A, Linares JF, Reina-Campos M, Umemura S, Valasek MA, Seki E, Yamaguchi K, Koike K, Itoh Y, Diaz-Meco MT, Moscat J, Karin M.
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 29 ページ: 935-948
  • DOI: doi: 10.1016/j.canlet.2017.04.002.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genome-wide DNA methylation analysis in hepatocellular carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamada N, Yasui K, Dohi O, Gen Y, Tomie A, Kitaichi T, Iwai N, Mitsuyoshi H, Sumida Y, Moriguchi M, Yamaguchi K, Nishikawa T, Umemura A, Naito Y, Tanaka S, Arii S, Itoh Y.
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 35 ページ: 2228-36
  • DOI: doi: 10.3892/or.2016.4619.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Development of hepatocellular carcinoma in Japanese patients with biopsy-proven non-alcoholic fatty liver disease: Association between PNPLA3 genotype and hepatocarcinogenesis/fibrosis progression. (2016)
  • 著者名/発表者名: Seko Y, Sumida Y, Tanaka S, Mori K, Taketani H, Ishiba H, Hara T, Okajima A, Umemura A, Nishikawa T, Yamaguchi K, Moriguchi M, Kanemasa K, Yasui K, Imai S, Shimada K, Itoh Y.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: - ページ: -
  • DOI: doi: 10.1111/hepr.12840.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Current status and future prospects of chemotherapy for advanced hepatocellular carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Moriguchi M, Umemura A, Itoh Y.
  • 雑誌名: Clin J Gastroenterol 巻: 9 ページ: 184-190
  • DOI: doi: 10.1007/s12328-016-0670-7.
• [雑誌論文] 肝細胞癌とオートファジー (2016)
  • 著者名/発表者名: 楳村敦詩、山口寛二、Michael Karin、伊藤義人
  • 雑誌名: 肝胆膵 巻: 73 ページ: 201-206
• [学会発表] 肝発癌・進展における，mTORC1およびp62-Nrf2シグナルの役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 楳村敦詩、山口寛二、伊藤義人
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会（幕張）
  • 発表場所: 幕張
  • 年月日: 2016-05-19
  • 国際学会
• [学会発表] The Effect of mTORC1 Inhibition on NAFLD and subsequent HCC Development (2016)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Umemura, Yoshito Itoh, Michael Karin.
  • 学会等名: The international congress 2016, European Association for the Study of the Liver (EASL)
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 2016-04-15
  • 国際学会