急性肺傷害におけるロイコトリエンB4第二受容体BLT2の肺保護作用

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H06604
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 重松 美沙子 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 非常勤助手 (60760303)
• 研究期間 (年度): 2015-08-28 – 2017-03-31
• キーワード: 急性肺傷害 / 脂質受容体 / ロイコトリエン / ニューモライシン / モンテルカスト

研究実績の概要

ロイコトリエンB4第二受容体(BLT2)を欠損させたマウスでは、肺炎球菌毒素ニューモライシン(PLY)の気管内投与により、野生型マウスと比較して顕著に高い致死率、肺の血管透過性亢進、気管支収縮を呈することが認められ、さらに野生型、BLT2欠損マウスともにPLY投与により大量のシステイニルロイコトリエン類(cysLTs; LTC4, LTD4, LTE4)の産生が認められたことより、以下の内容について前年度の結果を踏まえ詳細に解析した。
PLY刺激により骨髄由来マスト細胞から大量のcysLTsが産生されることが認められたが、BLT2欠損マウスと野生型マウスの肺におけるマスト細胞の細胞数および分化には差が認められなかった。マウス肺から単離した血管内皮細胞において、cysLTs受容体であるCysLT1の発現がBLT2欠損マウスで上昇していることが定量的PCR法により認められた。内在性にBLT2およびCysLT1を発現するヒト臍帯静脈血管内皮細胞HUVECをBLT2アンタゴニスト存在下で培養すると、CysLT1発現量の増加が認められ、さらにLTD4投与による抵抗値TERの低下、すなわち透過性亢進が認められた。これらより、BLT2欠損あるいはシグナル遮断により血管内皮細胞においてCysLT1発現が上昇することで、PLY刺激により産生されたcysLTsへの反応性が増強されるものと考えられた。
CysLT受容体拮抗薬モンテルカストを前投与すると、PLY投与後のBLT2欠損マウスにおける致死率は有意に改善し、血管透過性亢進、気道抵抗の上昇はいずれもほぼ消失することが認められた。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] ジョージア大学(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: ジョージア大学
• [国際共同研究] ジュネーヴ大学(スイス)
  • 国名: スイス
  • 外国機関名: ジュネーヴ大学
• [雑誌論文] Leukotriene B4 receptor type 2 protects against pneumolysin-dependent acute lung injury (2016)
  • 著者名/発表者名: Misako Shigematsu, Tomoaki Koga, Ayako Ishimori, Kazuko Saeki, Yumiko Ishii, Yoshitaka Taketomi, Mai Ohba, Airi Jo-Watanabe, Toshiaki Okuno, Norihiro Harada, Takeshi Harayama, Hideo Shindou, Jian-Dong Li, Makoto Murakami, Sumio Hoka, Takehiko Yokomizo
  • 雑誌名: scientific reports 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1038/srep34560
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] 12-HHT/BLT2 axis protects against pneumolysin-dependent acute lung injury (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazuko Saeki, Misako Shigematsu, Tomoaki Koga, Mai Ohba, Toshiaki Okuno, Takehiko Yokomizo
  • 学会等名: Keystone Symposium, Integrating Metabolism and Immunity
  • 発表場所: Dublin, Ireland
  • 年月日: 2017-05-29 – 2017-06-02
  • 国際学会
• [学会発表] Protective roles of 12-hydroxyheptadecatrienoic acid/BLT2 in acute lung injury (2017)
  • 著者名/発表者名: Misako Shigematsu, Tomoaki Koga, Kazuko Saeki, Mai Ohba, Toshiaki Okuno, Takehiko Yokomizo
  • 学会等名: Keystone Symposium, Lipidomics and Bioactive Lipids in Metabolism and Disease
  • 発表場所: Granlibakken Tahoe, USA
  • 年月日: 2017-02-26 – 2017-03-03
  • 国際学会
• [学会発表] The roles of 12-hydroxyheptadecatrienoic acid/BLT2 axis in skin (2016)
  • 著者名/発表者名: Misako Shigematsu, Tomoaki Koga, Kazuko Saeki, Toshiaki Okuno, Takehiko Yokomizo
  • 学会等名: International Conference on the Bioscience of Lipids
  • 発表場所: Chamonix-Mont-Blanc, France
  • 年月日: 2016-09-04 – 2016-09-08
  • 国際学会
• [学会発表] 12-hydroxyheptadecatrienoic acid (12-HHT) as a novel lipid mediator (2016)
  • 著者名/発表者名: Takehiko Yokomizo, Yumiko Ishii, Misako Shigematsu, Kazuko Saeki, Toshiaki Okuno
  • 学会等名: 日本脂質生化学会
  • 発表場所: 秋田
  • 年月日: 2016-06-09 – 2016-06-10
  • 招待講演
• [学会発表] BLT2 receptor protects against lethal acute lung injury induced by a pneumococcal toxin pneumolysin (2016)
  • 著者名/発表者名: Misako Shigematsu, Tomoaki Koga, Kazuko Saeki, Toshiaki Okuno, Takehiko Yokomizo
  • 学会等名: Experimental Biology
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2016-04-02 – 2016-04-06
  • 国際学会
• [備考] 順天堂大学医学部 生化学第一講座 ホームページ
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/j_bio/Biochem1/Top.html