CGH解析に基づいた消化器癌におけるEGFR阻害剤の新たなバイオマーカー探索

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H06754
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 冨樫 庸介 国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, 研究員 (80758326)
• 研究期間 (年度): 2015-08-28 – 2017-03-31
• キーワード: EGFR阻害剤 / FGF9 / AKT2 / MAP3K10 / 大腸癌 / 膵癌

研究実績の概要

臨床検体のCGH法解析から明らかになったFGF9・MAP3K10・AKT2遺伝子について、それぞれ耐性化への関与を調べたところ、FGF9とAKT2については強制発現株でEGFR阻害剤への耐性化への関与が疑われ、それぞれFGFR阻害剤とPI3K阻害剤で耐性化が解除された。MAP3K10については耐性化は認められなかった。
FGF9については顕著な差が認められたため、nude mouseを用いてin vivoでも検証したところ、in vivoでも同様の耐性ならびにFGFR阻害剤併用の有効性が認められた。さらにFGFRシグナルは血管新生への関与も報告されているが、FGF9強制発現株では血管新生についても増強が認められ、FGFR阻害剤による血管新生の抑制も確認できた。
AKT2の関与について22例の進行膵癌の針生検検体で免疫染色を行ったところ、高発現の患者のほうがerlotinibの効果が悪く、PFSもOSも短い傾向にあった。
以上よりEGFR阻害剤の耐性について大腸癌・膵癌でFGFRシグナルとPI3Kシグナルの関与、ならびにそれぞれの阻害剤併用による有用性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Efficacy of irreversible EGFR-TKIs for the uncommon secondary resistant EGFR mutations L747S, D761Y, and T854A. (2017)
  • 著者名/発表者名: Chiba M, Togashi Y, Bannno E, Kobayashi Y, Nakamura Y, Hayashi H, Terashima M, De Velasco MA, Sakai K, Fujita Y, Mitsudomi T, Nishio K.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 17 ページ: 281
  • DOI: 10.1186/s12885-017-3263-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Significance of FGF9 gene in resistance to anti-EGFR therapies targeting colorectal cancer: a subset of colorectal cancer patients with FGF9 upregulation may be resistant to anti-EGFR therapies (2017)
  • 著者名/発表者名: Mizukami T, Togashi Y, Naruki S, Banno E, Terashima M, De Velasco MA, Sakai K, Yoneshige A, Hayashi H, Fujita Y, Tomida S, Nakajima TE, Fujino T, Boku N, Ito A, Nakagawa K, Nishio K.
  • 雑誌名: Molecular Carcinogenesis 巻: 56 ページ: 106-117
  • DOI: 10.1002/mc.22476.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MEK inhibitors against MET-amplified non-small cell lung cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Chiba M, Togashi Y, Tomida S, Mizuuchi H, Nakamura Y, Banno E, Hayashi H, Terashima M, De Velasco MA, Sakai K, Fujita Y, Mitsudomi T, Nishio K
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 49 ページ: 2236-2244
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3736
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Sensitivities to various EGFR-TKIs of uncommon EGFR mutations L861Q and S768I: what is the optimal EGFR-TKI? (2016)
  • 著者名/発表者名: Banno E, Togashi Y, Nakamura Y, Chiba M, Kobayashi Y, Hayashi H, Terashima M, de Velasco MA, Sakai K, Fujita Y, Mitsudomi T, Nishio K.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 107 ページ: 1134-1140
  • DOI: 10.1111/cas.12980.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Afatinib against esophageal or head-and-neck squamous cell carcinoma: significance of activating oncogenic HER4 mutations in HNSCC. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Togashi Y, Nakahara H, Tomida S, Banno E, Terashima M, Hayashi H, De Velasco MA, Sakai K, Fujita S, Okegawa T, Nutahara K, Hamada S, Nishio K.
  • 雑誌名: Molecular Cancer Therapeutics 巻: 15 ページ: 1988-1997
  • DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0737.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Functional analyses of mutations in receptor tyrosine kinase genes in non-small cell lung cancer: double-edged sword of DDR2 (2016)
  • 著者名/発表者名: Terashima M, Togashi Y, Sato K, Mizuuchi H, Sakai K, Suda K, Nakamura Y, Banno E, Hayashi H, De Velasco MA, Fujita Y, Tomida S, Mitsudomi T, Nishio K.
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 22 ページ: 3663-3671
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-2093.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] 稀な EGFR 遺伝子の耐性二次変異（L747S，D761 Y，T854A）における各種 EGFRTKI の感受性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 千葉真人、冨樫庸介、西尾和人、光冨徹哉
  • 学会等名: 第57回日本肺癌学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2016-12-19 – 2016-12-21
• [学会発表] DDR2 E655K mutations proteins are targeted for degradation by the ubiquitin-proteasome pathway and lose their functions (2016)
  • 著者名/発表者名: Masato Terashima, Yosuke Togashi, Kazuko Sakai, Yu Nakamura, Eri Banno, Marco A.DeVelasco, Yoshihiko Fujita, and Kazuto Nishio
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [学会発表] Afatinib against HNSCC or ESCC: significance of activating oncogenic HER4 mutations in HNSCC (2016)
  • 著者名/発表者名: Yu Nakamura, Yosuke Togashi, Masato Terashima, Marco A DeVelasco, Kazuko Sakai, Yoshihiko Fujita, Takatsugu Okegawa, Suguru Hamada, Kazuto Nishio
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [学会発表] Anticancer activities of various EGFR-TKIs against uncommon EGFR-mutated non-small cell lung cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Togashi, Masato Chiba, Eri Bannno, Yoshihisa Kobayashi, Hidetoshi Hayashi, Tetsuya Mitsudomi, and Kazuto Nishio
  • 学会等名: 第14回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2016-07-28 – 2016-07-30
• [学会発表] Clinicopathological and genetic differences between low-grade and high-grade colorectal mucinous adenocarcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Togashi, Yasumasa Yoshioka, Takaaki Chikugo, Akihiro Kogita, Masataka Taguri, Masato Terashima, Kazuko Sakai, Tadao Tokoro, Kiyotaka Okuno, Kazuto Nishio
  • 学会等名: 第14回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2016-07-28 – 2016-07-30