| 研究課題/領域番号 |
15J01725
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| 研究機関 | 北海道大学 |
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研究代表者 |
佐々木 彩名 北海道大学, 大学院総合化学院, 特別研究員(DC1)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-24 – 2018-03-31
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| キーワード | 細胞競合 / 発がん超初期 / 細胞競合マウスモデル / 高脂肪食 / 肥満 / Ras / Apical extrusion / 生活習慣 |
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| 研究実績の概要 |
がんの超初期段階を模倣するため、正常上皮細胞層内にごく少数の変異細胞（がん遺伝子Rasの恒常活性化型タンパク質過剰発現細胞など）を生じさせると、変異細胞が正常細胞に囲まれたときにのみ、変異細胞が細胞層の頂端側へ排除される様子が観察される。この排除現象は変異細胞単独で培養した場合には起こらないことから、細胞競合現象（２種の細胞が存在した場合に、一方が競合的に排除され、もう一方が生き残る現象）に分類されると同時に、正常上皮細胞層に備えられた「変異に対する防御機構」の一種ではないかと提唱されている。
しかしながら、このような防御機構の存在にも関わらず発がんは引き起こされてしまう。細胞競合が発がん防御機構として働くならば、発がんは細胞競合現象から逸脱した細胞によって引き起こされるのであろうか。この現象の発がん防御機構としての側面にはさらなる検証が求められている。
本研究では細胞競合マウスモデルを用いた実験により、個体環境レベルでの発がんリスク因子が細胞競合に与える影響を検討した。その結果の一つとして、様々ながんのリスク因子として知られる肥満が、細胞競合モデルマウスの腸管上皮組織および膵管上皮組織において細胞競合発生頻度を低下させることが示された。一方で肺上皮組織では細胞競合発生頻度に影響を与えなかった。
肥満が細胞競合を抑制したという結果は、外的環境要因が細胞競合現象に影響を与え得ることを示唆しており、これまでにこういった報告はほとんどなく、興味深い結果である。また、細胞競合による発がん防御機構が肥満によって阻害されることが、肥満による発がん誘発メカニズムの一つである可能性を示唆していると考えている。最終年度の次年度は、肥満による細胞競合抑制メカニズムを解明し、発がんへの寄与を評価することによって細胞競合現象の「発がん防御機構」としての側面にアプローチしていく。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究計画では、細胞競合による変異細胞の正常上皮細胞層からの排除が、実際に発がん抑制に関わるかどうかを検討する目的で、初年度に「細胞競合による変異細胞の排除が抑制される環境因子の同定」として（１）高脂肪食による肥満（２）腸内細菌叢の変化（３）炎症、が細胞競合を抑制するかどうかを検討した。評価はin vivoマウスモデルシステムを用い、腸上皮細胞における細胞競合発生頻度の割合を定量化することにより行っている。その結果、特に（１）高脂肪食による肥満が細胞競合を抑制するということを明らかにした。
この結果をうけて本年度は、（１）高脂肪食による肥満についてのプロジェクトに集中し、肥満がどのように細胞競合を抑制するかというメカニズムの解明に着手した。その一助となるであろう結果として、腸上皮組織以外の上皮組織での肥満と細胞競合との関連を検討した。その結果、マウス膵導管上皮組織においては腸上皮組織と同様に、肥満によって細胞競合が抑制されることが確認された。一方で肺上皮組織においては、肥満は細胞競合の発生に影響を与えないという結果を得ている。
また、より詳しいメカニズムの解明を行うため、in vitroシステムを用いた解析も現在進めている。解析途中ではあるが、飽和脂肪酸であるパルミチン酸を培養上清に加えることで、細胞競合の発生頻度が低下するという結果を得ている。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は、高脂肪食による肥満が細胞競合を抑制する、より詳細なメカニズムの解明をin vitro培養細胞系を用いて行う。
また上述のように、本研究は細胞競合による変異細胞の正常上皮細胞層からの排除が、実際にどの程度発がん抑制に関わっているのかを検討することを目的としている。このため、排除の抑制されたRas変異細胞が実際の生体内においてどのような振るまいをするか、腫瘍様のフェノタイプを示すかどうかを、Ras変異細胞を誘導した肥満マウスの長期飼育により検討する。また、腫瘍様のフェノタイプが観察された場合には、細胞競合誘発薬（当研究室にてすでに同定済）の投薬を試みる。現在、本薬剤を用いた予備的実験として、肥満とは関係なく、実際のマウス生体内において細胞競合を誘発するかどうかを検証している。
これらの実験を行うことによって、最終的に「細胞競合の発がん性への寄与」の一端を明らかとし、最終年度である本年度中に論文という形で発表を行う予定である。
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