研究課題
「TGF-βの標的かつ癌予後不良因子であるTuft1のmTORシグナルにおける機能を明らかにする」という目的で年間を通して本研究を遂行した。前年度までに、Tuft1はmTORC1シグナルを正に制御し、小胞輸送に関与する因子であることを突き止めた。本年度は、引き続き、mTORシグナルの制御メカニズムについて詳細を検討した。まずTuft1の結合タンパク質を同定するべく、ヒトインタラクトームデータベースを検索し、候補としてRABGAP1に着目した。RABGAP1は、Rab低分子量Gタンパク質が備えるGTPase活性を亢進するGAPとして機能して、メンブレントラフィックを制御すると考えられているが、機能の詳細については未解明な部分も多い。RABGAP1のノックダウンを行ったところ、mTORC1シグナルの活性低下と、リソソームおよび初期エンドソームの集積抑制をもたらし、いずれの結果もTuft1ノックダウン細胞と類似した表現型を示した。また、Tuft1はRABGAP1と協調して機能して、Rab36をはじめとする標的Rabの活性を制御することで、mTORC1シグナルを正に制御することも示した。さらに、Tuft1発現と薬剤感受性の関係について調べる中で有意な相関が見られることを明らかとした治験薬perifosineの新規作用機序として、メンブレントラフィックへの影響を示した。以上、本研究では機能未知であったTGF-β の新規標的因子Tuft1 に着目し、メンブレントラフィックおよびmTORC1シグナル制御における新たな機能を見出した。また、アルキルリン脂質の経口薬perifosineがTuft1-RABGAP1と関連したメンブレントラフィックに作用し、mTORC1を直接阻害する可能性を示した。これらの知見は、生物学的にも臨床的にも重要な意義があると考えられる。
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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Cell Discovery
巻: 4 ページ: 1
10.1038/s41421-017-0001-2
