エピジェネティック改変による安定化制御性Ｔ細胞の誘導と免疫疾患への応用

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15J03260
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 中司 寛子 慶應義塾大学, 医学部, 助教
• 研究期間 (年度): 2015-04-24 – 2018-03-31
• キーワード: 制御性T細胞 / エピジェネティクス / 自己免疫疾患

研究実績の概要

I. T細胞におけるTETの機能解明
T細胞特異的Tet2/3両欠損(DKO)マウスに抗生物質を投与したところ、脾・リンパ節腫脹等の症状は緩和されたことから、DKOマウスは腸内細菌によるT細胞受容体 (TCR)刺激が過増殖の原因であると考えられた。また、DKOマウスでは大腸粘膜固有層におけるTregの割合が減少し、Th17細胞は増加していた。さらにDKOマウスのTregの大半が胸腺由来TregのマーカーであるHeliosを高発現したことから、Tetは末梢におけるTreg/Th17分化に重要であることが示唆された。次にDKOマウスをRag2-/-OT-IIトランスジェニックマウス(Rag2-/-OT-II)背景で作製した。DKO/Rag2-/-OT-IIマウスは脾・リンパ節腫脹等の症状を自然発症せず、抗原となるOVAの投与により発症が認められた。さらに、OVA投与後、Rag2-/-OT-IIマウスでは末梢リンパ器官においてTregが誘導されていたのに対し、DKO/Rag2-/-OT-IIマウスではTregの誘導は見られず、Th17細胞の誘導が見られたことから、Tetが末梢におけるT細胞の過増殖およびTreg/Th17分化に重要であることが示された。
II. 制御性T細胞におけるTETの機能解明
TET2/3欠損TregをRag2-/-マウスに移入したところ、Foxp3発現が低下し、移入したTregはIL-17を産生するexFoxp3細胞に転換したことから、TetはTregの安定性に重要であることが示唆された。次に、TregにおけるDNAメチル化状態とオープンクロマチン状態を解析したところ、Tet欠損TregではFoxp3遺伝子の約5kb上流領域に強いメチル化とATACピークの消失が認められ、本領域におけるFoxp3の安定性への寄与が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of Nr4a receptors enhances anti-tumor immunity by breaking Treg-mediated immune tolerance. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hibino S, Chikuma S, Kondo T, Ito M, Nakatsukasa H, Omata-Mise S, Yoshimura A.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 印刷中 ページ: -
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-17-3102
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of allo-antigen-specific induced Treg stabilized by vitamin C treatment and its application for prevention of acute graft versus host disease model. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kasahara H, Kondo T, Nakatsukasa H, Chikuma S, Ito M, Ando M, Kurebayashi Y, Sekiya T, Yamada T, Okamoto S, Yoshimura A.
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 29 ページ: 457-469
  • DOI: 10.1093/intimm/dxx060
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improvement of Foxp3 stability through CNS2 demethylation by TET enzyme induction and activation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Someya K, Nakatsukasa H, Ito M, Kondo T, Tateda KI, Akanuma T, Koya I, Sanosaka T, Kohyama J, Tsukada YI, Takamura-Enya T, Yoshimura A.
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 29 ページ: 265-275
  • DOI: 10.1093/intimm/dxx049
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Negative Regulation of Cytokine Signaling in Immunity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura A, Ito M, Chikuma S, Akanuma T, Nakatsukasa H.
  • 雑誌名: Cold Spring Harb Perspect Biol. 巻: 印刷中 ページ: -
  • DOI: 10.1101/cshperspect.a028571
• [雑誌論文] Induction and maintenance of regulatory T cells by transcription factors and epigenetic modifications. (2017)
  • 著者名/発表者名: Iizuka-Koga M, Nakatsukasa H, Ito M, Akanuma T, Lu Q, Yoshimura A.
  • 雑誌名: J Autoimmun. 巻: 83 ページ: 113-121
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2017.07.002
• [雑誌論文] SOCS1 Is a Key Molecule That Prevents Regulatory T Cell Plasticity under Inflammatory Conditions. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi R, Nakatsukasa H, Shiozawa S, Yoshimura A.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 199 ページ: 149-158
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1600441
  • 査読あり
• [学会発表] TET2 and TET3 regulate helper T cell differentiation in the periphery. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakatsukasa H and Yoshimura A.
  • 学会等名: Cytokine2017
  • 国際学会
• [学会発表] 制御性T細胞におけるDNA脱メチル化酵素TETの機能解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中司寛子、吉村昭彦
  • 学会等名: 第32回自己免疫研究会
• [学会発表] TET2 and TET3 regulate stability and function of regulatory T cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakatsukasa H and Yoshimura A.
  • 学会等名: IMMUNOLOGY 2017
  • 国際学会